Inositol war mal als Vitamin B8 bekannt. Zwar gilt es heute nicht mehr als Vitamin, aber als Nährstoff mit großer Bedeutung für unsere Gesundheit, vor allem im Kontext eines gesunden Kohlenhydratstoffwechsels. Warum Inositol deshalb eine Geheimwaffe bei PCOS ist, erfährst du heute in diesem Artikel.

Was ist Inositol?

Inositole sind Zuckeralkohole und strukturell eng verwandt mit der Glucose. Der atomare Aufbau ist daher sehr ähnlich, und auch optisch sehen die beiden sich sehr ähnlich (Abb. 1).

Auch Inositol an sich kann unterschiedlich aussehen – es gibt daher neun verschiedene, sogenannte Stereoisomere, von denen Myo-Inositol (MI) und D-chiro-Inositol (DCI) die größte Bedeutung für den menschlichen Körper haben. Myo-Inositol ist die in der Natur am häufigsten vorkommende Form. 

Wichtig: D-Chiro-Inositol wird im Körper über die Epimerase (ein Enzym) aus Myo-Inositol gebildet.  

Bevor man herausfand, dass der Körper selbst Inositol herstellen kann, wurde es auch als Vitamin B8 bezeichnet. In der frühen Phase der Vitaminforschung, in der Mitte des 19. Jahrhunderts, ging man davon aus, dass Substanzen im Essen, die eine physiologische Bedeutung haben, Vitamine seien – das Vitamin B8 war geboren. Heute weiß man, dass der Körper in der Regel selbst genug Inositol bilden kann. 

Inositol wird für viele Prozesse benötigt, spielt aber eine ganz integrale Rolle bei der Signalweiterleitung von Insulin.

Das heißt: Damit Insulin überhaupt in den Zellen wirken kann, braucht es Inositol (das hatten wir hier schon mal). Hierfür baut sich die Zelle zwei Abkömmlinge aus Inositol, die das Insulinsignal innerhalb der Zelle weitergeben und damit verschiedene Prozesse anstoßen. 

Es gibt also die folgenden beiden Wege:

1. Über Inositol-Phosphoglycane (IPG)

Wenn Insulin an den Insulinrezeptor an der Zelloberfläche bindet, wird ein Enzym aktiv (die Phospholipase), das Inositol-Phosphoglycane (kurz: IPG), das jetzt noch an der Zellmembran gebunden ist, dort spaltet und somit freisetzt. Durch IPG versteht die Zelle z. B., dass sie den ankommenden Zucker als Glykogen speichern soll. Entscheidend! 

2. Über Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphat (PIP2)

Bindet Insulin an den Insulinrezeptor der Zelle, wird eines der wichtigsten Enzyme des „anabolen Signalwegs“ der Zellen aktiv: PI3K. PI3K setzt dann ein in der Membran verankertes Inositolderivat um (PIP2 zu PIP3) – PIP3 wiederum aktiviert Akt, das nicht nur dafür sorgt, dass nun Zucker in die Zellen gelangen kann, es aktiviert auch zellaufbauende (anabole) Signalwege in der Zelle. 

Daher ist Inositol entscheidend dafür, dass der „anabole Signalweg“ (PI3K/Akt/mTOR) überhaupt funktioniert und Zellen Zucker verarbeiten können. 

Abb. 2: Signalwege von Insulin, an denen Inositole beteiligt sind. Links der Weg über die Inositol-Phosphoglycane, rechts der Weg über PIP2.

Da Inositol das Insulinsignal in der Zelle weitergibt, das heißt, stromabwärts vom Insulinrezeptor wirkt, hat Inositol eine insulinmimetische Wirkung (2). Daher erhöht Myo-Inositol die Glucoseaufnahme in den Muskel.

Myo-Inositol ist zudem in der Lage, die Glucoseaufnahme im Zwölffingerdarm durch Konkurrenz um denselben Transporter zu verringern und damit den Anstieg des Blutzuckerspiegels zu reduzieren. 

Wir halten fest: Inositol hat einen vorteilhaften Effekt auf den Glucosestoffwechsel. 

Einschub: Phytinsäure doch nicht so böse

Phytinsäure, ein „Antinährstoff“, der v. a. in Getreiden, Nüssen und Hülsenfrüchten vorkommt, besteht aus einem Inositol, an welches sechs Phosphate gebunden sind. Oft wird vor Phytinsäure gewarnt, da sie Mineralstoffe bindet und somit deren Aufnahme im Darm verringert.

Dabei darf man aber nicht vergessen, dass sie uns viel Inositol liefert, was sich wiederum förderlich auf die Blutzuckerregulation auswirkt. Untersuchungen haben gezeigt, dass nur Fasern mit einem hohen Gehalt an Phytinsäure eine inverse Korrelation mit Diabetes aufweisen – Phytinsäure schützt also vor Diabetes (2). Die böse Phytinsäure ist zumindest in diesem Kontext sehr nützlich.

Inositol und Insulinresistenz

Inositol spielt somit eine Schlüsselrolle im funktionierenden Glucosestoffwechsel. Doch wie sieht es aus, wenn der Glucosestoffwechsel gestört ist – wenn also eine Insulinresistenz oder sogar Diabetes vorliegt?

Wir erinnern uns an der Stelle nochmal daran, dass Myo-Inositol über das Enzym Epimerase in D-Chiro-Inositol umgesetzt wird. Wichtig zu wissen: Die Epimerase-Aktivität und somit die Umwandlungsrate ist insulinabhängig. 

Jedes Gewebe hat ein bestimmtes Verhältnis von MI zu DCI. Das Verhältnis im Blutplasma und einigen anderen Geweben liegt bei 40:1 (3). In den Organen, die normalerweise gut auf Insulin reagieren sollten (Leber, Fettgewebe, Muskel) braucht es diesen gewissen Anteil an DCI.

Liegt eine Insulinresistenz dieser Gewebe vor, kann Insulin nicht wirken. Folglich wird wird die Epimerase nicht aktiv und es wird weniger DCI aus MI hergestellt. Das sorgt für eine verminderte DCI/MI-Ratio in Leber, Muskel und Fettgewebe. Daraus entsteht ein Teufelskreis, denn ohne genug DCI wird die Insulinwirkung noch schlechter. 

Zu allem Übel liegt bei Diabetes und Insulinresistenz nicht nur eine Verschiebung des Verhältnisses zwischen DCI und MI vor. Auch zeigt sich in diesen Kontexten ein globaler Mangel an Myo-Inositol. Das hat folgende Ursachen: 

• Verminderte Synthese (verringerte Biosynthese durch verminderte Enzymfunktion)
• Verstärkter Abbau (Hochregulierung des Enzyms, das Myo-Inositol abbaut)
• Verringertes Eindringen in die Zellen (Konkurrenz mit Glucose)
• Größerer Verlust im Urin (Glucose konkurriert mit der Myo-Inositol-Rückresorption in den Nieren)

Halten wir also an dieser Stelle fest: Bei Diabetes und Störungen des Glucosestoffwechsels kommt es in Leber, Muskel und Fettgewebe durch die fehlende Insulinwirkung zu einem relativen Mangel an DCI und insgesamt im Körper zu einem Mangel an MI (4). 

Warum Inositol bei PCOS besonders entscheidend ist 

Betrachtet man jetzt die Eierstöcke (Ovarien), wird es noch spannender. Denn dort ist die Lage genau umgekehrt. Ovarien werden nämlich nicht insulinresistent. Das ist bekannt als “DCI-Paradox”(5).

Hier passiert stattdessen folgendes: Das viele Insulin im Blut, das die Bauchspeicheldrüse aus Verzweiflung ausschüttet, um den erhöhten Blutzucker unter Insulinresistenz doch noch irgendwie in die Zellen zu stopfen, trifft die Ovarien mit voller Kraft. Diese sind nämlich im Gegensatz zu Leber, Muskel und Fettgewebe noch insulinsensitiv und werden durch die großen Mengen Insulin überstimuliert.

Die insulinabhängige Epimerase (siehe oben) läuft auf Hochtouren und setzt viel MI zu DCI um, so dass lokal im Ovar ein Mangel an MI und ein Überschuss an DCI entsteht. Die Folge ist an dieser Stelle also eine erhöhte DCI/MI Ratio mit fatalen Folgen für die weibliche Reproduktion (6). 

Und damit sind wir auch schon beim Polyzystischen Ovarialsyndrom (PCOS) gelandet.

Abb. 3: Darstellung des DCI-Paradox. Durch die Insulinresistenz entsteht im Insulin-Zielgewebe zu wenig DCI, während im insulinsensitiven Eierstock durch die hohen Insulinspiegel zu viel DCI gebildet wird. 

Zu viel Insulin schadet den Eierstöcken

PCOS ist die häufigste Hormonstörung bei Frauen im gebärfähigen Alter und der führende Grund für Unfruchtbarkeit. Die Prävalenz variiert je nach Diagnosekriterien und Ethnie und wird für Deutschland von den meisten Autoren auf 4-12 % geschätzt (7). Aber das bildet lediglich die diagnostizierten Fälle ab.

Erschreckenderweise bleibt PCOS laut Schätzungen der WHO in 70 % der Fälle undiagnostiziert (8)! Oft wissen Frauen also gar nicht, dass sie davon betroffen sind und wundern sich, warum sie unreine Haut, Haarausfall, unregelmäßige Zyklen oder gar einen unerfüllten Kinderwunsch haben. 

PCOS ist geprägt von unregelmäßigen oder sogar ganz ausbleibenden Eisprüngen sowie erhöhten Androgenen (männliche Hormone). Hierbei spielen Insulinresistenz sowie die beiden Inositole MI und DCI zentrale Rollen. 

Also, was passiert bei zu viel Insulin im Ovar?

• Durch das DCI-MI-Ungleichgewicht werden weniger Androgene zu Östrogenen umgewandelt, denn DCI hemmt die Aromatase, die genau diese Reaktion katalysiert. Ein erhöhter Androgenspiegel ist ein Charakteristikum von PCOS. 
• Insulin stimuliert via PI3K die 17α-Hydroxylase, welche die Umwandlung von Progestogenen zu Androgenen erhöht. Das für die Frau so wichtige Progesteron wird also im Übermaß zu männlichen Hormonen umgebaut. Auch hier wieder: Mehr Androgene.
• Die verringerten MI-Spiegel können die Eizellqualität beeinträchtigen. MI ist wichtig für gute Eizellqualität. Der Gehalt an MI korreliert mit der Qualität von Eizellen und die Gabe von MI konnte in Studien die Eizellqualität und somit die Fruchtbarkeit von Frauen verbessern (5). 
• Das Verhältnis der Hypophysenhormone LH und FSH, die den Eisprung steuern, gerät durcheinander. Ein Mangel an MI verringert die Wirkung von FSH, dem follikelstimulierenden Hormon. Gleichzeitig erhöht das viele Insulin die Wirkung von LH, dem luteinisierenden Hormon. Somit verschiebt sich das LH/FSH Gleichgewicht zugunsten von LH. Das hat zur Folge, dass die Follikel nicht genug stimuliert werden und sich somit kein dominanter Follikel entwickeln kann. Ergo, kein Eisprung.

Neben diesen Mechanismen gibt es noch viele weitere Faktoren, die bei PCOS zur Erhöhung von männlichen Hormonen und dem Ausbleiben des Eisprungs führen, und damit die Fruchtbarkeit der Frau reduzieren.

Eine Insulinresistenz ist eine mögliche Ursache bzw. ein Verstärker von PCOS, kann aber auch die Folge der Krankheit sein. Die genaue Entstehung des Syndroms ist nämlich bis heute noch umstritten. 

Das alles ist gut zu wissen, aber natürlich soll es in diesem Artikel auch ein paar praktische Tipps geben. 

Wie verbessert man das Inositol-Ungleichgewicht?

Die Lage zur Gabe von DCI ist bisher noch unklar. Einige Studien weisen darauf hin, dass DCI alleine zwar die Marker für Insulinresistenz verbessern kann, auf die Steroidhormonsynthese und die Fruchtbarkeit jedoch keine oder sogar negative Effekte haben kann. Dann wiederum gibt es Studien, die mit niedrigen Dosen DCI den Eisprung wiederherstellen konnten. DCI alleine? Schwierig.

Die Gabe von Myo-Inositol kann hingegen in allen Bereichen sehr vorteilhaft sein, was in vielen Studien bestätigt wurde.

Denkbar ist folgendes Szenario: Im insulinresistenten Geweben wie Muskel, Leber und Co. führt mehr MI zu einer besseren Insulinwirkung. Dadurch verringert sich die körperweite Insulinresistenz und die Epimerase bekommt wieder das Signal, MI in DCI umzuwandeln, was den Mangel an systemischem DCI wieder auffüllt. Im Ovar hingegen kann MI die androgenen Effekte des erhöhten DCI-Spiegels ausgleichen und sorgt so für wieder mehr weibliche Hormone. 

Leiten wir eine Handlungsempfehlung ab: Sowohl MI als auch Kombinationen aus MI und DCI scheinen gute Wirkungen zu erzielen. Das Verhältnis von MI zu DCI sollte jedoch das physiologische 40:1 Verhältnis nicht unterschreiten, da das sonst die PCOS-Symptomatik sogar verschlimmern kann (9). In den meisten Studien haben sich Dosierungen von 2 x 2 g täglich bewährt. Das deckt sich mit der Menge, die der Körper selbst (theoretisch) produzieren kann, nämlich bis zu 4 g. 

Wermutstropfen: Einige Frauen scheinen “resistent” gegenüber Inositol zu sein. Um das zu umgehen, wurde es zusammen mit α-Lactalbumin (ein Protein im Whey) verabreicht, das als eine Art Carrier fungiert und bei 86 % der inositolresistenten Frauen zu einem Eisprung führte (10). α-Lactalbumin ist das zweithäufigste Molkeprotein in der Milch von Säugetieren. Somit ergibt sich theoretisch ein ganz einfaches Rezept, um den Eisprung wiederherzustellen: 

Whey-Protein + Inositol

Natürlich sollte man auch über die Ernährung sowie Lifestyle-Interventionen die Insulinresistenz angehen. Aber Inositol könnte dabei wirklich enorm helfen! Speziell bei PCOS. 

Quellen

1. Gambioli, R. et al. New Insights into the Activities of D-Chiro-Inositol: A Narrative Review. Biomedicines 9, 1378 (2021).
2. Bevilacqua, A. & Bizzarri, M. Inositols in Insulin Signaling and Glucose Metabolism. Int. J. Endocrinol. 2018, 1968450 (2018).
3. Kalra, B., Kalra, S. & Sharma, J. B. The inositols and polycystic ovary syndrome. Indian J. Endocrinol. Metab. 20, 720–724 (2016).
4. DiNicolantonio, J. J. & H O’Keefe, J. Myo-inositol for insulin resistance, metabolic syndrome, polycystic ovary syndrome and gestational diabetes. Open Heart 9, e001989 (2022).
5. Carlomagno, G., Unfer, V. & Roseff, S. The D-chiro-inositol paradox in the ovary. Fertil. Steril. 95, 2515–2516 (2011).
6. Heimark, D., McAllister, J. & Larner, J. Decreased myo-inositol to chiro-inositol (M/C) ratios and increased M/C epimerase activity in PCOS theca cells demonstrate increased insulin sensitivity compared to controls. Endocr. J. 61, 111–117 (2014).
7. Polyzystisches Ovarsyndrom (PCOS) – Reproduktionsmedizin – eMedpedia. springermedizin.de https://www.springermedizin.de/emedpedia/reproduktionsmedizin/polyzystisches-ovarsyndrom-pcos?epediaDoi=10.1007%2F978-3-662-55601-6_7.
8. Polycystic ovary syndrome. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/polycystic-ovary-syndrome.
9. Bizzarri, M., Monti, N., Piombarolo, A., Angeloni, A. & Verna, R. Myo-Inositol and D-Chiro-Inositol as Modulators of Ovary Steroidogenesis: A Narrative Review. Nutrients 15, 1875 (2023).
10. Montanino Oliva, M., Buonomo, G., Calcagno, M. & Unfer, V. Effects of myo-inositol plus alpha-lactalbumin in myo-inositol-resistant PCOS women. J. Ovarian Res. 11, 38 (2018).

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Als ich vor einigen Jahren das erste Mal von der Paleo-Diät gelesen habe, war ich sofort verliebt.

Ich war damals noch grün hinter den Ohren und äußerst begeisterungsfähig. Sobald ich etwas Neues über mein Hobby, also Ernährung und Sport, entdeckte, schoss mein Dopamin durch die Decke und ich versuchte, an alle Informationen darüber zu gelangen.

Genau so auch bei der Steinzeiternährung. Ein weiterer Grund dafür war, dass mich Geschichte schon als kleiner Junge faszinierte.

Und plötzlich ergab alles Sinn. Ich wusste, warum heute so viele mit ihrem Gewicht kämpfen müssen und diese modernen Diäten einfach nicht funktionieren können: Der Mensch hat sich doch viele Tausende Jahre an eine Ernährung angepasst, und nur wenn wir uns exakt so ernähren, können wir gesund und fit bleiben, oder?

Wie du vielleicht weißt, sehe ich das heute ein wenig anders. In unserem Blog kannst du nachlesen, dass wir das Paleo-Konzept (wie jedes starre Konzept) sogar durchaus kritisch sehen. Zum Beispiel hier, hier oder hier.

Damals wurde mir schnell klar, dass Paleo ein neuer Trend werden könnte aber dann, vielleicht nach ein, zwei Jahren von einer neuen Diätform wieder abgelöst werden wird. Ich habe den Verdacht, dass wir uns aktuell an dem Punkt befinden, an dem Paleo an Popularität verliert und zeitnah etwas Neues auf uns zu kommt. Was das sein wird, ist schwer vorherzusagen. Vielleicht das edubily-Konzept?

Dafür spricht, dass mir in den letzten Wochen vermehrt Artikel im Internet auffallen, die Paleo infrage stellen. So bin ich zum Beispiel gestern erst zufällig auf einen Text des Trainers Stefan Corsten gestoßen, der zwar Paleo nicht direkt nieder macht aber das Thema auffallend provokant angeht.   

Ist das der Anfang vom Ende?

Bevor die Zeit der Steinzeiternährung in Deutschland abgelaufen ist, kommen jetzt zwei Studien daher, die bemerkenswert positive Ergebnisse liefern. Es funktioniert also doch nachweislich. Schauen wir sie uns an.    

Studie eins: Über Gewichtsabnahme und Insulinsensivität nach einer Paleo-Diät

In der ersten Studie schauten sich schwedische Wissenschaftler an, wie sich eine Paleo-Ernährung zusammen mit einem Fitness-Programm auf den Fettabbau und die Insulinsensivität von Menschen auswirkt.

Das Bemerkenswerte war, dass sich die Teilnehmer satt essen durften, solange sie ein paar einfache Regeln einhalten würden. Das bedeutet, Milchprodukte, Getreide, Hülsenfrüchte, raffinierte Öle und sonstige verarbeitete Lebensmittel, wie bei der Paleo-Ernährung bekannt, sollten sie meiden und auch sonst nicht übertreiben. Sprich normal und moderat essen. Pro Tag nicht mehr essen als:

• 130 g Trockenfrüchte
• 60 g Nüsse
• 15 g Raps oder Olivenöl
• Kleine Mengen Honig oder Essig
• Ein bis zwei Eier. Bei höchstens fünf in der Woche
• Eine Tasse Kaffee oder Tee

Raw Food wie Fleisch, Fisch, Gemüse und dergleichen konnten die Teilnehmer dagegen bis zum Abwinken essen. Trinken sollten sie, bis auf ein Gläschen Rotwein pro Woche, nur Wasser.

Als Training reichte es für die eine Gruppe aus, täglich eine halbe Stunde zu walken. Die andere Gruppe war fleißiger und machte zusätzlich dreimal pro Woche einen Trainingsplan, bestehend aus Ausdauer- und leichtem Krafttraining.

Wie das Training im Detail aussah, spielt meiner Meinung nach keine große Rolle. Zusammengefasst: Es gibt effektivere Trainings-Methoden. Kein Wunder, denn bei solchen Studien geht es vor allem darum, die Programme möglichst gut kontrollieren und skalieren zu können.

Was tat sich bei den Teilnehmern? Nach 12 Wochen, also einem vernünftigem Zeitraum, um Resultate abzuleiten, überzeugen die Ergebnisse.

Im Schnitt nahmen die Teilnehmer rund sieben Kilo ab, was eine Körperfett-Reduktion von ungefähr drei bis vier Prozent entsprach. Die beiden Gruppen unterschieden sich, was die reine Gewichts-Abnahme betraf kaum. Andere Gesundheitsmarker, wie der Leptinspiegel und das Blutzuckermanagement verbesserten sich bei den fleißigeren Sportlern jedoch deutlich.

Studie zwei: A study of our origin

Die zweite Studie geht noch einen Schritt (oder mehrere Schritte) weiter. Leo Pruimboom, der auch das Wirkkochbuch mit verfasst hat, untersuchte mit seinen Kollegen, was passiert, wenn nicht nur die Ernährung, sondern der ganze Lifestyle kurzfristig auf Paleo umstellt wird.

In den Jahren 2011, 2012 und 2013 schickten sie jeweils eine kleine Gruppe fitter Leute für zehn Tage in die Pyrenäen. Kürzlich wurden die Ergebnisse zusammengefasst.

In den Bergen sollten sie wie Jäger und Sammler leben. Das heißt:

• Kein festes Lager haben
• Jeden Tag rund 14 km mit Gepäck wandern
• Intermittierndes Fasten, mit nur zwei großen Mahlzeiten pro Tag
• Draußen schlafen
• Tiere selbst töten und zubereiten (Tiere wurden geliefert, keine Jagd nötig)
• In der Gemeinschaft leben
• Ein bisschen körperlich Arbeiten

Du siehst, das war kein Zuckerschlecken. Diese Studie erinnert an die Serie “Ausgesetzt in der Wildnis” mit dem Überlebenskünstler Bear Grylls.

Im Anschluss an diesen Ausflug haben die Forscher Messungen und  relevante Blutwerte ausgewertet, um zu schauen, wie sich der Kurztrip in die Steinzeit auf den Körper auswirkte:

• Körpergewicht gesunken (knapp 4 kg)
• Hüft- und Taillenumfang gesunken
• Insulinmanagenet verbessert
• Blutfettwerte verbessert
• Entzündungsmarker verbessert

… demnach alle Risiko-Faktoren, um am metabolischen Syndrom zu erkranken deutlich reduziert. In zehn Tagen! Die teuerste ärztliche Behandlung würde wohl nicht im Traum in die Nähe solcher Resultate kommen.

Paleo also doch der Bringer?

Die Studien zeigen, dass Abnehmwillige durchaus von dem Paleo-Trend lernen können. So überzeugend die Ergebnisse auch sein mögen, für uns ist “streng Paleo” trotzdem keine Alternative.

Denn wie kommen die Ergebnisse zustande? Bei der ersten Studie habe ich bewusst verschwiegen, dass die Teilnehmer nicht die Jüngsten waren. Alle irgendwo um die 60. Was noch wichtiger ist: Sie waren nicht die Dünnsten (zwischen 30 und 40 % Körperfett) und hatten Typ 2 Diabetes. Sie waren also krank.

Wir müssen davon ausgehen, dass sich die Teilnehmer in den Jahrzehnten vor dieser Untersuchung nicht vorbildlich ernährt und bewegt haben.

Die Diät funktionierte wahrscheinlich deshalb so gut, weil sie – auch wenn es viele nicht lesen wollen – eine negative Energiebilanz erzeugte. Trotz satt essen.

Denn nur durch die Einhaltung der oben aufgezählten Regeln erhöhten die Teilnehmer ein wenig den Anteil an Protein, senkten minimal die Fettaufnahme und reduzierten deutlich die Kohlenhydrate in ihrer Ernährung. Ganz ohne Kalorienzählen.

Zudem darf das Sportpensum nicht unterschätzt werden. Dass (Ausdauer-) Sport nicht nur Energie verbrennt, sondern auch die Wirkung von Insulin verbessert, ist lange bekannt.

Ich will nicht sagen, dass es ausschließlich auf die Kalorienbilanz ankommt. Aber es ist immer noch der wichtigste Faktor, wenn es um die Gewichtsabnahme geht. Wenn über mehrere Wochen weniger (Energie) gegessen und gleichzeitig mehr verbraucht wurde, muss das Körpergewicht sinken. Da führt kein Weg vorbei.

Fazit

Es gibt gute und schlechte Diäten, Paleo gehört bestimmt zu den besseren. Paleo ist und bleibt nett.

Denn ganz klar muss gesagt werden: Loren Cordain, der „Erfinder“ der Paleo Diet, zeigte uns nicht nur die Grundpfeiler der menschlichen Ernährungsweise, sondern, na ja, er stellte uns eine Ernährungsform zusammen, die nachweislich gute Resultate liefern muss.

Aber, muss man dem Kind immer einen Namen geben? Einen? Konzeptblindheit …

Grundpfeiler eines allgemeinen, guten Lebensstils sind zum Beispiel: täglich in die Sonne gehen, DHA zu sich nehmen (allgemein: bessere Fette), übertriebene Lebensmittelverarbeitung (Zusatzstoffe und Extra-Zucker/Fett) meiden, mit Protein nicht geizen, gut schlafen, mehr Gemüse und Fasern essen, sich bewegen bzw. Sport treiben, in der Gemeinschaft abhängen … Musst du dich dazu wie ein Steinzeitmensch ernähren, geschweige denn in die Pyrenäen fahren?

Trotzdem, für einen Kickstart ist eine kalorienreduzierte Diät oder eine Intervention, wie das Fasten, eine ketogene Diät oder „100 % Paleo“ sicher in Ordnung. Aber nicht, weil es die Ernährung des Menschen ist, sondern weil es – auch für eine Ratte oder andere Tiere – schlicht die nachweislich effektiven Methoden (s. o.) an die Hand gibt. 

Wer weiß, vielleicht bietet edubily demnächst Bootcamps im Pfälzer Wald an. Ein paar Tage wandern, campen, trainieren und danach lecker essen. Wäre mal wieder was Neues – auch für mich. :-) 

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Die Fähigkeit, adäquat auf das Hormon Insulin zu reagieren, ist von entscheidender Bedeutung. Nicht nur, weil Insulin, als ein sehr anaboles Hormon, den zellulären Anabolismus steuert (und somit den Muskelaufbau bzw. -erhalt), sondern auch, weil die Folgeereignisse, die aus einer Insulinresistenz hervorgehen, gravierend die Gesundheit beeinflussen – freilich im Negativen.

Das fängt bei Arteriosklerose an und hört bei Beinamputationen (Typ-2-Diabetes) auf.

Okay, fairerweise können wir ergänzen, dass es nicht immer derart „krass“ verlaufen muss. Aber, je älter wir werden, umso wichtiger wird ein gut funktionierender anaboler Stoffwechsel. Wir alle wollen kräftige, feste Knochen, ein kompetentes Immunsystem und starke Muskeln. Dazu brauchen wir Anabolismus. Deshalb muss Insulin* wirken dürfen.

(* Wir sollten nicht den Fehler machen und glauben, dass Insulin per se böse ist. Auch sollten wir bedenken, dass Protein ebenfalls eine deutliche Insulin-Ausschüttung provoziert, nicht nur die in Verruf geratenen Kohlenhydrate.)

Eine Vielzahl an Ursachen-Variablen im Hinblick auf Insulinresistenz haben wir bereits besprochen.

Dazu gehören unverbrannte Lipid-Spezies im Muskel (→ Lipidanreicherung), mitochondriale Dysfunktion (fehlender „Switch“) einhergehend mit Carnitin-Acyltransferase-Problemen, genetische Dispositionen, Schilddrüsen-Überfunktion, Stress (auch durch Kaffee induziert), Inositol-Mangel, unzureichende Fluidität der Zellmembranen (und daraus folgend: schwache Rezeptor-Leistung) … und so weiter.

Die Liste lässt sich freilich fortführen.

Heißt: Dieses Problem ist ein multikausales Problem. Manchmal zu Beginn monokausal, später multikausal – manchmal multikausal aber mit einer Intervention (z. B. Abspecken) zu beheben.

Unsere Aufgabe ist es, das Problem von verschiedenen Seiten zu beleuchten und Lösungsmöglichkeiten anzubieten. Nicht die Lösung, aber Möglichkeiten.

Sauerstoff-Radikale erzeugen Insulinresistenz (IR)

Warum auch immer: Im insulinresistenten Muskel fallen Sauerstoffradikale an. Ich schreibe „warum auch immer“ deshalb, weil man grundsätzlich nicht gut einschätzen kann, ob diese Sauerstoffradikale nun Ursache oder Wirkung einer mitochondrialen Dysfunktion, als Beispiel, sind.

Fakt ist, dass man Insulinresistenz wunderbar studieren kann und viele IR-Modelle eine Entgleisung des zellulären Radikalenhaushalts aufzeigen.

Die Frage ist viel mehr: Was machen diese Radikale in der Zelle?

Einfache Antwort: Sie verhindern ein adäquates Insulin-Signaling.

Die Gründe hierfür sind unwichtiger als die Tatsache an sich.

Wichtig ist, dass man diese Veränderung ganz offensichtlich rückgängig machen kann, einhergehend mit der Wiederherstellung eines adäquaten Insulin-Signalings.

Diese Radikalen-Produktion kann man stoppen durch:

• Uncoupling-Proteine*
• Blockierung der Atmungskette (Ort der Radikalen-Produktion)
• Stoffe, die Mangan-Superoxiddismutasen oder andere Superoxiddismutasen mimen
• Alpha-Liponsäure

(* Durch Uncoupling versucht die Zelle der ROS-Produktion entgegenzuwirken. Uncoupling reduziert ebendiese. Allerdings geht dabei der Protonen-Gradient verloren und die ATP-, sprich Energie-Produktion leidet. Langfristig auch kein guter Weg, um gesunde Zellen zu haben.)

Dadurch werden nicht nur weniger Radikale produziert, sondern auch, wie gerade beschrieben, das Insulin-Signal wieder wirksam. Insulinresistenz umgekehrt.

MnSOD: Superoxiddismutase-2 kehrt IR um

Im Mitochondrium entstehen diese Sauerstoffradikale. Dies ist ein völlig normaler Prozess. Entstehen allerdings zu viele Radikale, entgleist dieses System mit den genannten Folgen.

Doch dieses Mitochondrium wird normalerweise bewacht und behütet von einem Antioxidans namens Superoxiddismutase (SOD). Im Mitochondrium finden wir eine Mitochondrien-spezifische SOD namens Mangan-Superoxiddismutase (MnSOD oder SOD2).

Nun kann man sich freilich fragen, welche Relevanz dieses mitochondriale Master-Antioxidans hat – zumindest im Hinblick auf die im Mitochondrium anfallenden Sauerstoffradikale.

MnSOD dismutiert (puffert) ebendiese Superoxidradikale.

Man weiß bereits etwas länger, dass es im Menschen einen SOD2-Polymorphismus gibt, wobei die SOD2-Aktivität deutlich niedriger ist. Zeitgleich ist die Wahrscheinlichkeit an Typ-2-Diabetes zu erkranken deutlich höher. Der Grund ist, dass SOD2 eben nicht nur Sauerstoffradikale im Muskel puffert, sondern in jeder Zelle des Körpers – somit auch in der Bauchspeicheldrüse.

(Dort anfallende ROS fördern die ß-Zell-Dysfunktion, was langfristig dazu führt, dass deutlich weniger Insulin gebildet wird.)

Interessant ist, dass Mangan, auf der Mikronährstoffebene, der Gegenspieler zu Eisen ist. Eisen kann anstelle von Mangan in das Superoxiddismutase-Protein eingebaut werden. Leider funktioniert dieses dann nicht mehr.

Wie im Trainingsguide bereits angedeutet, steht Eisen bzw. die Eisenüberladung im direkten Zusammenhang mit der metabolischen Entgleisung (Insulinresistenz und Co.) – ganz offensichtlich aus zwei Gründen:

• Es verstärkt die Radikalen-Bildung
• Es konkurriert mit Mangan um die Plätze im Superoxiddismutase-Protein

Daraus folgt: Mehr Radikale, weniger Radikalenschutz. Implikation: Insulinresistenz und metabolische Entgleisung.

Wie gesagt: Das ist eine Ursache bei einer multikausalen Pathogenese.

Um herauszufinden, ob SOD2 (mit-)verantwortlich ist bei der Entstehung von Insulinresistenz, haben mehrere Forscherteams (entsprechend mehrere Arbeiten) daran geforscht.

Hierbei züchtet man einfach Mäuse bzw. Ratten, die mehr oder weniger SOD2 bilden können.

Sehr treffend: Die Nager, die mehr SOD2 hatten, waren geschützt vor metabolischer Entgleisung, auch dann, wenn sie mit Nährstoffexzessen (viel Fett, viel Zucker) konfrontiert wurden. Umgekehrt waren Nagetiere selbst bei ihrer eigentlich gut verträglichen Standardernährung metabolisch krank, wenn weniger SOD2 gebildet werden konnte.

Daraus schlussfolgerten die Forscher: SOD2 ist stark involviert.

Nun kann eine Protein-Aktivität bzw. die gebildete Menge (in diesem Fall von SOD2) nicht manuell reguliert werden, indem man irgendwelche Tiere züchtet. Bekannt ist spätestens seit dem Energie-Guide, dass Proteine auch durch Mikronährstoff-Verfügbarkeiten reguliert werden können.

In der Tat kann man die SOD2-Menge/Aktivität regulieren durch die Mangan-Zufuhr.

Hat man getan:

• Extra-Mangan erhöht SOD2 und schützt vor Insulinresistenz
• Mangan-Defizienz macht das Gegenteil

Lustig ist, dass in einer Arbeit festgestellt wurde, dass die Standardnahrung der armen Nagetiere offensichtlich nicht ausreicht, um die maximal mögliche SOD2-Aktivität zu gewährleisten. Soll heißen: Es ist offensichtlich zu wenig Mangan enthalten.

So machst du dir mehr SOD2

Nun: Manche meiner Leser glauben noch immer, dass sich irgendwelche Effekte nur dann ergeben, wenn man einen tiefen Mangel egalisiert. Das stimmt wohl bezüglich spürbarer Effekte. Aber dass Rauchen schadet, hat ganz offensichtlich auch noch keiner gespürt – und trotzdem sterben die Leute an Infarkten und Lungenkrebs. Ich frage mich, (ab) wann diese Art der Selbsterkenntnis gelebt wird.

Gibt man also jungen Damen, die keinen Mangel aufweisen, Mangan (15 mg), dann steigt bei denen die SOD2-Aktivität von 0,00174 Einheiten pro mg-1 auf 0,70174 Einheiten pro mg-1 – nach 124 Tagen.

Das ist eine 400-fache Steigerung der Proteinaktivität! Also nicht doppelt, dreifach oder zehnfach. Sondern 400-fach. Wohlgemerkt nicht im Muskel, aber in einer Zelle des Immunsystems.

Nur, wer den unten abgebildeten Graphen studiert, der wird sehen, dass der Anstieg erst ca. ab Tag 60 beginnt, obwohl die Mangan-Blutwerte linear stiegen, bis zu Tag 125 um den Faktor 5. Da hier der Serum-Wert bestimmt wurde, spekuliere ich, dass der Zellgehalt an Mangan einfach etwas länger brauchte, um eine entsprechend höhere Konzentration zu erlangen.

Wichtig ist, dass in dieser Studie ebenfalls gezeigt wurde, dass eine Eisen-Gabe die SOD2-Aktivität ganz deutlich verringert.

Dies wiederum ist schlüssig mit den vorhin postulierten Aspekten. Daher sollten Leser, die Eisen ergänzen, über eine parallele Mangan-Supplementation nachdenken.

Freilich: Mangan ist die eine Seite der Medaille. AMPK hieße die andere. Das wäre als Beispiel Sport, Kalorienrestriktion und Fasten. Diese Interventionen nämlich sorgen auch dafür, dass mehr SOD2 gebildet wird. Allerdings ergibt das nur Sinn, wenn ausreichend Mangan vorhanden ist, um das Protein zu speisen.

Zusammenfassung und Bottom-Line

Ein weiteres Puzzle-Teil der Insulinresistenz ist nun bekannt: Superoxid-Radikalen.

Ganz offensichtlich spielen diese eine herausragende Rolle bezüglich einer Stoffwechselentgleisung.

Gezeigt werden konnte, dass eine Neutralisation dieser Radikale zu einer Pathogenese-Umkehr einer Insulinresistenz führt. Die Schlüsselstelle, um dies zu bewerkstelligen, ist die Mitochondrien-spezifische Superoxiddismutase (SOD2). Diese SOD2 ist ein Mangan-abhängiges Protein.

Es konnte gezeigt werden, dass SOD2 ganz wesentlich den zellulären Radikalen-Haushalt moduliert. Gleichzeitig wurde auch klar, dass die SOD2-Aktivität ganz wesentlich abhängt von der Mangan-Zufuhr.

Ob eine Mangan-Zufuhr sinnvoll ist oder nicht – das steht auf einem anderen Blatt. Fakt ist: Hier haben wir eine weitere Möglichkeit, wie wir selbst unser ganz eigenes Problemchen beheben könnten. Und genau darum geht es. „Könnten“, weil die hier postulierten Thesen zunächst einmal Thesen bleiben.

Literatur

Baly, Deborah L et al. „Effect of manganese deficiency on insulin secretion and carbohydrate homeostasis in rats.“ J Nutr 114.8 (1984): 1438-1446.

Boden, Michael J et al. „Overexpression of manganese superoxide dismutase ameliorates high-fat diet-induced insulin resistance in rat skeletal muscle.“ American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 303.6 (2012): E798-E805.

Costa, Lucio G; Aschner, Michael (o. J.): Manganese in health and disease. o.V.

Davis, Cindy D, and JL Greger. „Longitudinal changes of manganese-dependent superoxide dismutase and other indexes of manganese and iron status in women.“ The American journal of clinical nutrition 55.3 (1992): 747-752.

Hoehn, Kyle L et al. „Insulin resistance is a cellular antioxidant defense mechanism.“ Proceedings of the National Academy of Sciences 106.42 (2009): 17787-17792.

Jouihan, Hani A et al. „Iron-mediated inhibition of mitochondrial manganese uptake mediates mitochondrial dysfunction in a mouse model of hemochromatosis.“ Molecular Medicine 14.3-4 (2008): 98.

Lee, Soh-Hyun et al. „Manganese supplementation protects against diet-induced diabetes in wild type mice by enhancing insulin secretion.“ Endocrinology 154.3 (2013): 1029-1038.

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Im Grunde postuliert die Hypothese, dass ein dysfunktionaler L-Carnitin-Stoffwechsel die Weichen für eine langfristige mitochondriale Maladaptation stellt, an dessen Ende die muskuläre Insulinresistenz steht und eine adäquate metabolische Flexibilität verhindert.

Die Hintergründe

Eine klassische metabolische Entgleisung liegt dann vor, wenn Mitochondrien die Substratwahl nicht mehr adäquat anpassen können. Die metabolische Flexibilität. Das Primärsubstrat ist dann die Fettsäure. Das ist kein Problem. Doch diese Mitochondrien reagieren nicht adäquat im Zuge einer Anreicherung von Pyruvat, dem Abbauprodukt aus dem Glukose-Stoffwechsel. Selbst dann, wenn die zelluläre Botschaft kommt, „Achtung, jetzt kommt eine Ladung Kohlenhydrate, die wir oxidieren müssen“, bleibt das Primärsubstrat die Fettsäure.

Bei Gesunden ist das kein Problem. Mitochondrien oxidieren linear zum jeweiligen Substrat-Influx. Wenn also gerade das Kohlenhydrat der dominante Makronährstoff ist, wird ebendieser oxidiert und die Fettsäure-Oxidation nimmt reziprok ab.

Die metabolische Inflexibilität geht — paradoxerweise — sehr häufig einher mit einer defekten mitochondrialen ß-Oxidation. Die Fettverbrennung funktioniert nicht adäquat. Das heißt, Mitochondrien zeigen eine eingeschränkte Fähigkeit zur Oxidation von Fettsäuren und das, obwohl sie eine Präferenz für Fettsäuren zeigen.

Hieraus ergibt sich ein zelluläres Chaos, wobei die ATP-Produktion aus Glukose lahmgelegt ist und die ß-Oxidation trotz einer Fettsäure-Präferenz ebenfalls nicht effektiv funktioniert. Die Folge ist ein latenter Energiemangel trotz massivem Substratüberfluss, dabei entstehen freie Radikale (ROS) und unvollständig oxidierte Fettsäuren reichern sich in den Zellen an. Die wiederum blockieren das Insulin-Signal so, dass nunmehr sehr viel weniger Glukose in die Zellen gelangt.

Diese Sicht zeigt ganz klar auf, dass insulinresistente Individuen zu viele Fettsäuren relativ zur Kapazität oxidieren, diese Oxidation allerdings nicht vollständig ist. Es entsteht ein sogenannter mitochondrial overload.

Zusammengefasst: 

• Metabolische Entgleisung geht einher mit metabolischer Inflexibilität
• Das bedeutet, dass die Zelle und das Mitochondrium nicht mehr auf die aktuelle Substratzufuhr reagiert
• Gleichzeitig sehen wir (sehr häufig) eine defekte mitochondriale ß-Oxidation
• Insgesamt ergibt sich eine schlechte energetische Versorgung der Zellen
• (Unvollständig oxidierte) Fettsäuren reichern sich in den Zellen an
• Daraus folgt: Das Insulin-Signal „wirkt“ nicht mehr

Hintergründe zu L-Carnitin

L-Carnitin kann endogen, in der Leber, synthetisiert werden. Die Synthese-Raten sind zwar niedrig, es wird generell aber angenommen, dass sie ausreichen, wenngleich die exogene Zufuhr den endogen synthetisierten Wert bei Weitem übersteigt und der Großteil des L-Carnitins tatsächlich aus der Nahrung stammt.

Für die körpereigene Biosynthese sind vier Enzyme und die Mikronährstoffe Methionin, Lysin, Vitamin C, Eisen und Vitamin B3 und B6 notwendig.

Es werden circa 1,2 Micromol/kg/Tag synthetisiert. Das sind umgerechnet circa 12 mg für einen normalgewichtigen Menschen.

Dieser Wert kann allerdings deutlich schwanken. Denn die Enzym-Aktivität (s. o.) wird durch viele Faktoren reguliert. Besonders wichtig scheint in diesem Zusammenhang der molekulare Schalter PPARalpha zu sein. PPARalpha reguliert, einfach ausgedrückt, den Fettstoffwechsel. Auch in der Leber. Steigt der Fettsäure-Turn-Over, erkennt die Leber ebendas und reguliert via PPARalpha nicht nur die Fettverbrennung, sondern auch die L-Carnitin-Synthese. ¹ Das liegt auf der Hand.

Allerdings: Das Leber-PPARalpha wird bei vielen Individuen deutlich unterdrückt sein, denn eine klassische Western Diet (Zucker, Fett und viele Kalorien) überfrachtet die Leber mit Substraten, die wiederum PPARalpha ausknipst. ² Dies kommt insbesondere bei Leberverfettung zum Tragen. Was dabei das Ei bzw. die Henne war, lässt sich, wie oft, nicht eindeutig sagen.

Ein fehlregulierter Carnitin-Stoffwechsel zeigt sich:

• im Alter
• bei Fettleibigkeit
• bei Sonderformen der Ernährung (z. B. Veganismus)
• bei Leberstoffwechselstörungen (z. B. Fettleber)
• und anderen anomalen Stoffwechselsituationen

(Vgl., z. B. ³)

L-Carnitin hat heute keine gute Reputation, wurde jahrelang in ein falsches Licht gerückt und in eine Rolle gedrückt. L-Carnitin ist jedoch weit mehr als das, was generell angenommen wird.

Bekannt ist, dass L-Carnitin dabei hilft, Fettsäuren über die mitochondriale Membran zu transportieren, sodass diese im Inneren der Mitochondrien, via ß-Oxidation, abgebaut werden können.

Die weniger bekannte Rolle des L-Carnitins ist das Puffern von Acyl- und Acetyl-Gruppen. Was das ist und welche Rolle das spielt, darauf werden wir gleich eingehen.

Der mitochondriale L-Carnitin-Stoffwechsel

Ich möchte kurz diese Abbildung besprechen und aufzeigen, wie Carnitin im mitochondrialen Stoffwechsel involviert ist.

Die Abbildung zeigt das Zellinnere, genauer: Ein Blick auf das Mitochondrium und das Innere desselben.

L-Carnitin transportiert Fettsäuren ins Mitochondrien-Innere

Auf beiden mitochondrialen Membranen sitzen Proteine, die insgesamt zum gleichen Komplex gehören, ich nenne es der Einfachheit halber „Carnitin-Komplex“ (orange eingezeichnet). Dieser Komplex soll den Transport von Fettsäuren ins Mitochondrien-Innere ermöglichen.

Dieser Enzymkomplex sorgt dafür, dass freie Fettsäuren sich mit L-Carnitin verbinden. Diese Reaktion und somit die entsprechende Fettsäure-Carnitin-Verbindung, ermöglicht den Eintritt ins Mitochondrium. Im Innersten des Mitochondriums werden diese Fettsäuren wieder vom Carnitin getrennt. Carnitin kann nun für weitere Aufgaben im Mitochondrium bereitstehen oder wieder nach außen wandern.

Fettsäuren (ß-Oxidation) und Glukose werden zu Acetyl-CoA abgebaut

Die noch langkettigen Fettsäuren werden via ß-Oxidation zu kürzeren Fettsäuren abgebaut. Fettsäuren nennt man in diesem Zusammenhang „Acyle“. So gibt es logischerweise langkettige Acyle (long-chain acyl), mittelkettige Acyle (medium-chain acyl) und kurzkettige Acyle (short-chain acyl).

Das kürzeste dieser Acyle nennt man Acetyl. 

Anmerkung: Richtigerweise hängt noch ein CoA hintendran (z. B. long-chain acyl-CoA), aber an dieser Stelle eine untergeordnete Rolle.

Das Endprodukt der ß-Oxidation, aber auch der Glukose-Oxidation, ist Acetyl-CoA. Dieses Acetyl-CoA kann in den Citrat-Zyklus eingehen und am Ende entsteht ATP. Der Energieträger des Lebens.

Fettsäure-Oxidation hemmt den Kohlenhydratstoffwechsel

Fluten Fettsäuren im Zuge einer Mahlzeit an, so erhöht sich der Flux durch die ß-Oxidation.

Bei Individuen, die Fettsäuren gut oxidieren, entsteht am Ende Acetyl-CoA. Dieses Acetyl-CoA bremst das Master-Enzym des Kohlenhydrat-Stoffwechsels namens Pyruvat-Dehydrogenase (kurz: PDH) aus. PDH wird aufgrund dieser Fettsäure-Fracht also ausgeknipst, weswegen der Kohlenhydrat-Flux deutlich reduziert ist. Das ist gut und wichtig.

Bei Individuen, die Fettsäuren schlecht oxidieren, entsteht am Ende auch Acetyl-CoA, allerdings fallen sehr viele „unvollständig oxidierte Fettsäuren“ an. Das kannst du anhand der Grafik erkennen. Die Maschinerie spuckt alle möglichen Längen von Acylen (= Fettsäuren) aus. Diese reichern sich an und dienen der Synthese von anderen Lipid-Spezies, die letztendlich das Insulin-Signal blockieren und den zellulären Glukose-Eintritt verhindern (nicht eingezeichnet). Dazu gleich mehr.

L-Carnitin und die metabolische Entgleisung

L-Carnitin wirkt als physiologischer Acetyl- und Acyl-Puffer.

L-Carnitin und Acetyl-CoA 

Reichert sich extrem viel Acetyl-CoA im Zuge der Fettsäure-Oxidation an, wird die Kohlenhydrat-Oxidation via PDH ausgebremst. ^{4 5} Dies passiert vor allem dann, wenn zu viel Acetyl-CoA relativ zur Acetyl-CoA-Verarbeitung via Citrat-Zyklus anfällt (= zu viel Substrate umgesetzt wurden relativ zum Verbrauch) und zu wenig CoA regeneriert wird.

L-Carnitin wirkt hier als Puffer und bindet überschüssige Acetyl-Moleküle, regeneriert dabei CoA-Moleküle. ⁶

(Anmerkung: Acetyl-, sowie Acyl-Moleküle, die wir im Verlauf besprechen, werden durch das Enzym Carnitin-Acetyltransferase bzw. Carnitin-Acyltransferase, kurz CrAT, übertragen.)

Dies hebt die Hemmung der PDH-Enzym-Aktivität auf. Es zeigt sich, dass eine L-Carnitin-Gabe den Pyruvat-Flux sehr deutlich erhöhen kann. (Daraus folgt: Stärkerer nicht-oxidativer Glukose-Verbrauch.) ⁷

Gleichzeitig könnte L-Carnitin die Acetyl-Gruppen später wieder abgeben und würde somit als kleines Energie-Reservoir dienen. Denkbar wäre beispielsweise eine Donor-Funktion bei der Acetyl-Cholin-Synthese. Darüber hinaus kann L-Carnitin die Acetyl-CoA-Moleküle auch via Pyruvat-Carboxylase als Intermediat des Citrat-Zyklus einschleusen. Tatsächlich ist beschriebene L-Carnitin-Mechanismus genial: Acetyl-Carnitin, ein energiereiches Substrat, kann auch den Ort des Geschehens verlassen und anderen Geweben als Energieträger dienen (z. B. dem Gehirn). Die Studien zu Acetyl-L-Carnitin sind bekannt — denn diese Substanz gibt es als Ergänzungsmittel zu kaufen.

Ursprünglich bekannt wurde diese Pufferfunktion durch die Beobachtung, dass manche Spezies einen hohen L-Carnitin-Gehalt in glykolytischen Muskelfasern aufweisen. Hier dient L-Carnitin in keinster Weise dem Fettsäure-Transport (da keine Fettsäure-Oxidation nötig), sondern dem Acetyl-CoA-Puffer, was verhindert, dass der glykolytische Muskel zu stark übersäuert (Laktat-Bildung). Denn: Unverarbeitetes Pyruvat kann, wenn nicht zu Acetyl-CoA via PDH verstoffwechselt, zu Laktat verarbeitet werden. Die L-Carnitin-Gabe (an Menschen) kann diesen Effekt mimen, wobei die anaerobe Glykolyse unterdrückt und die oxidative Energiegewinnung gefördert wird. ⁸

Es scheint so zu sein, dass L-Carnitin vor allem Acetyl-CoA-Moleküle des Kohlenhydrat-Stoffwechsels bindet und erklärt somit auch, warum L-Carnitin den Kohlenhydrat-Flux erhöht.^{9 10}

L-Carnitin und Acyl-CoA 

Eine unvollständige ß-Oxidation, wie wir das bei Insulinresistenten beobachten, lässt — wie vorhin besprochen — Acyl-CoA-Moleküle aller Größen entstehen. ¹¹ Diese allerdings dienen der Synthese von anderen Lipid-Spezies, die im Zuge der Insulinresistenz das zelluläre Insulin-Signal blockieren und somit den zellulären Glukose-Eintritt verhindern. ^{12 13}

Es ist bekannt, dass L-Carnitin ebendiese Acyl-CoA-Moleküle binden kann. Heute ist man sich sicher, dass diese Acyl-Carnitin-Verbindung ein protektiver Mechanismus ist, der die Zelle vor Stress (= Anreicherung von Lipid-Spezies) schützt. ^{14 15}

Diese unvollständig oxidierten Fettsäuren verbrauchen das freie Carnitin und binden es. Daraus folgt zwar, dass das Mitochondrium den Zustand teil- und zeitweise puffern kann, aber gleichzeitig raubt es der Zelle das freie Carnitin, das dann nicht mehr zur Verfügung steht.

Da L-Carnitin zunächst durchs Zytosol muss, um ins Mitochondrien-Innere zu gelangen, erfährt das CPT1-System (äußere mitochondriale Membran) eine Carnitin-Präferenz. Das heißt: Der Eintritt von Fettsäuren in die Mitochondrien bleibt immer vorrangig. Sind Fettsäuren aber einmal im Mitochondrium, müssen sie auch verarbeitet werden.

Der metabolische Druck auf das Mitochondrium wächst also proportional zum Fettsäure-Angebot. Die Mitochondrien zeigen eine Überlastung, es fallen vermehrt unvollständig oxidierte Fettsäuren an, die werden — wie beschrieben — an Carnitin gebunden (=> Pufferfunktion), was das freie Carnitin in den Mitochondrien raubt.

Das Bemerkenswerte ist, dass ein hoher Fettsäure-Flux (z. B. bei Fettleibigkeit und einer fettreichen Ernährung) das Enzym (Carnitin-Acyltransferase, CrAT) hemmt, das diese Acyle auf Carnitin überträgt. Insbesondere der Palmitinsäure-Abkömmling Palmitoyl-CoA scheint hier eine große Rolle zu spielen.

Mit der Zeit reichern sich diese Fettsäure-Abkömmlinge an, hemmen die Carnitin-Acyltransferase-Aktivität und setzen somit die Puffer-Funktion des Carnitins außer Kraft. Die Enzym-Aktivität wird zudem negativ reguliert durch die Tatsache, dass die Carnitin-Konzentration in den Mitochondrien fällt.

Denn: Carnitin selbst reguliert die Gen-Expression der CrAT — soll heißen, dass eine ausreichende Carnitin-Konzentration gegeben sein muss, damit CrAT ausreichend gebildet wird. ¹⁶

Daraus folgt das paradoxe Bild, dass der Fettsäure-Eintritt in die Mitochondrien ungebremst bleibt, aber die mitochondriale Kapazität bezüglich des optimalen Umgangs mit Fettsäuren dramatisch fällt.

In anderen Worten: Es ist der Abfall der mitochondrialen L-Carnitin-Konzentration, das eine eingeschränkte metabolische Flexibilität als Folge hat! (Vgl. ¹⁷)

Bestätigt werden diese Annahmen durch ein Mäuse-Modell, bei dem die muskelspezifische CrAT (Carnitin-Acyltransferase) fehlt: Es zeigt sich eine dramatisch eingeschränkte metabolische Flexibilität, vor allem beim Switch vom Fett- auf den Kohlenhydratstoffwechsel. Z. B. nach einer kohlenhydratreichen Mahlzeit. ¹⁸

Dies deckt sich mit Versuchen am Menschen und an Tieren, bei denen eine L-Carnitin-Supplementation den Pyruvat-Flux (= den Kohlenhydrat-Stoffwechsel verbessert; Marker für die metabolische Flexibilität) und die Acyl-Carnitin-Konzentration (als Marker für die Funktion der Carnitin-Acyltransferase) deutlich erhöht. ¹⁹

Auch eine Überexpression der CrAT in menschlichen Muskelzellen zeigt ein deutlich besseres Glukose-Handling und ein reziprokes Normalisieren der zu intensiven Fettsäure-Oxidation. ²⁰

Bei fettleibigen Ratten ist die metabolische Flexibilität nicht gegeben und es zeigen sich niedrige L-Carnitin-Zellwerte. Eine L-Carnitin-Gabe stellt die metabolische Flexibilität wieder her, kehrt diese Anomalie also um. ²¹

Weitere Resultate 

In beiden Fällen, sowohl bei der Acyl-CoA- als auch bei de Acetyl-CoA-Pufferung, wird das CoA-Molekül frei, das extrem wichtig ist, um aus Pyruvat (Endprodukt des KH-Stoffwechsels), Acetyl-CoA zu generieren. Gleichzeitig wird CoA im Citrat-Zyklus benötigt. Ein CoA-Mangel also, würde nicht nur den Kohlenhydrat-Stoffwechsel, sondern auch den Citrat-Zyklus ausbremsen, was das zelluläre Chaos verstärkt.

L-Carnitin als Gen-Regulator 

Vor einigen Jahren konnte anhand menschlicher Muskeln, bei einem In-Vivo-Versuch, gezeigt werden, dass die L-Carnitin-Gabe mehr als 70 Gene des Zellstoffwechsels reguliert. Darunter auch Enzyme des Citrat-Zyklus, der ß-Oxidation, des Fettstoffwechsels und Gene, die die mitochondriale Gesundheit regulieren. ²²

(Diese Arbeit legte nahe, dass Carnitin wohl rate-limiting wirkt bezüglich des Fettsäure-Transportes und zeigte eine dramatische Erhöhung des Fettsäure-Flux [vierfach] über die mitochondriale Membran. Und das trotz der Tatsache, dass die CPT1-Enzym-Aktivität nicht zunahm.)

Eine andere Arbeit zeigt, dass eine L-Carnitin-Gabe den mit der Insulinresistenz einhergehenden Muskelfaser-Switch (oxidativ -> glykolytisch) hemmt und die oxidative Kapazität somit aufrecht erhalten kann. ²³

Wie oben bereits angeschnitten, scheint die L-Carnitin-Verfügbarkeit maßgeblich die im Carnitin-Stoffwechsel involvierten Proteine zu regulieren, darunter CPT1 (äußere mitochondriale Membran) und das hier ausführlichst besprochene CrAT. Das passt zum Bild der hier geschilderten Sachverhalte.

Andernorts wird nahe gelegt, dass L-Carnitin maßgeblich die Funktion und Morphologie des braunen Fettgewebes reguliert. ²⁴ Auch hieran wird deutlich, wie ein Konzentrationsabfall des freien Carnitins zu einer systemischen metabolischen Dysfunktion führen könnte.

Kurzum: L-Carnitin ist weit mehr als ein Fettsäure-Transporter. L-Carnitin selbst (oder die daraus gebildeten Substanzen) ist Regulator des zellulären Stoffwechsels und scheint ein überragendes Beispiel dafür zu sein, wie die Umwelt (hier: Carnitin-Verfügbarkeit) Einfluss auf das Genom nimmt. Daher ist die Frage berechtigt, ob und inwieweit eine deutliche Reduktion des freien Carnitins für eine Verschlechterung des Zell-Milieus sorgt.

Abschließende Worte und Aussicht

Diese hier vorgestellte Theorie ist in meinen Augen bahnbrechend. Bisher wurden immer nur gewisse Phänomene angesprochen. Heute wird erstmals auch ein gemeinsamer Nenner genannt: Carnitin-Acyltransferase.

Die Funktion der Carnitin-Acyltransferase ist bei Insulinresistenten eingeschränkt, weswegen die Pufferfunktion von L-Carnitin entfällt — gleichwohl scheint L-Carnitin dieser Entgleisung entgegen zu wirken und kann die Wirkung wiederherstellen.

Es zeigt sich, dass L-Carnitin eine Schlüsselsubstanz im mitochondrialen Energiestoffwechsel ist.

Sollten sich die Ergebnisse bewahrheiten und in vivo am Menschen nachweisen, hätten wir hier ein sehr mächtiges therapeutisches Tool. In der Tat wäre dies kein Tool mehr, sondern die Korrektur einer fehlgeleiteten Situation.

Es wäre sicher spannend zu erfahren, ob es genetische Unterschiede bezüglich der Regulation des CrAT-Gens und/oder ob es unterschiedliche Kapazitäten bezüglich des (Acyl-)Carnitin-Stoffwechsels gibt, die Unterschiede zwischen einzelnen Individuen erklären könnten. Auch hier gibt es bereits Evidenz: Ratten, die von Haus aus eine hohe Ausdauerleistungsfähigkeit (high capacity) zeigen, sind — im Gegensatz zu Ratten mit niedriger Ausdauerleistungsfähigkeit (low capacity) — geschützt vor Glukose-Intoleranz (durch ein High-Fat-Feeding). Der Grund ist simpel: Bei High-Capacity-Ratten fällt das freie Carnitin nicht ab! ²⁵

Dies legt bereits nahe, dass Individuen wohl unterschiedliche Bedürfnisse haben und insbesondere diejenigen anfällig sind für metabolische Entgleisungen, die — vielleicht genetisch — beeinträchtigt sind bezüglich ihrer Ausdauerleistungsfähigkeit (diese sei an dieser Stelle nicht genauer definiert).

Literatur

The post Carnitin: So reguliert es deinen Stoffwechsel first appeared on Biochemie für dein genetisches Maximum.

Schon im „Handbuch“ habe ich hingeschrieben, dass ich von einer Fettsäure, an die wir „evolutiv angepasst“ sind und die unser präferierte Treibstoff sein soll, andere Dinge erwarte.

Das hatte ich damals ausführlichst niedergeschrieben.

Geglaubt wird es nicht: Im Gegenteil.

Überall kann man heute auch in Deutschland lesen, wie toll die Effekte von gesättigten Fettsäuren sind – Gesättigte Fette, so sagt man, seien lebenswichtig.

Insulinresistenz durch zu viele Carbs?

Im Gegensatz zu Kohlenhydraten. Die induzieren darüber hinaus auch noch Insulinresistenz.

Bitte, bitte: Wenn jemand das behauptet, dann darfst du ihm kein Wort mehr glauben! Schon bei Wikipedia (!) kann man die Gründe einer Insulinresistenz nachlesen (und hier, von mir zusammengefasst vor bald einem Jahr). Und es stimmt sogar.

(Klar: Ein chronisch erhöhtes Insulin wird auch IR induzieren via Negativ-Feedback [Passiert im Übrigen auch durch Aminosäuren]. Aber: Was zerstört uns grundlegend die Glukose-Toleranz? Nicht das Insulin …)

Hauptsache dagegen

Manchmal habe ich das Gefühl, dass sich diese Szenen verhalten wie Kleinkinder: Zum Trotz wird erst recht das Gegenteil gemacht. Jahrelang „durften“ wir keine Butter essen, jetzt wird’s erst recht gemacht. Mit aller Gewalt.

Schaue ich mir aber die zellulären Effekte an, sprechen die Ergebnisse eine ganz eigene Sprache:

„Saturated palmitic and stearic acids decreased insulin-induced glycogen synthesis, glucose oxidation, and lactate production. Basal glucose oxidation was also reduced. Palmitic and stearic acids impaired mitochondrial function as demonstrated by decrease of both mitochondrial hyperpolarization and ATP generation.“

Also: Gesättigte Fettsäuren (Palmitin- und Stearinsäure) induzieren Insulinresistenz und beeinträchtigen darüber hinaus die Mitochondrienfunktion.

In derselben Arbeit steht: Ungesättigte Fettsäuren tun das nicht.

Andernorts können wir Ähnliches lesen:

„In contrast, saturated fatty acid exposure caused insulin resistance, reducing PI3K (phosphoinositide 3-kinase) and ERK (extracellular-signal-regulated kinase) activation while increasing activation of stress kinases JNK (c-Jun N-terminal kinase) and p38.“

Wohl gemerkt: Hier werden „Stress-Kinasen“ aktiviert, die normalerweise bei diversen potenziell toxischen Umwelteinflüssen aktiv werden.

Außerdem scheinen gesättigte Fettsäuren, wie keine anderen Makronährstoffe, das PGC-1alpha-Signaling zu blockieren:

„ Although overnight exposure to high insulin, glucose, glucosamine, or amino acids had no effect, saturated fatty acids potently reduced PGC-1alpha and -beta mRNA expression. Palmitate decreased PGC-1alpha and -beta expression by 38% (p = 0.01) and 53% (p = 0.006); stearate similarly decreased expression of PGC-1alpha and -beta by 22% (p = 0.02) and 39% (p = 0.02).“

Nun: Das hier ist kein Cherry-Picking – jeder seriöse Wissenschaftler, der den (muskulären) Zellstoffwechsel untersucht, wird Ähnliches berichten.

Der Fettsäure-Lastigkeit aktueller Ernährungsformen stehe ich sehr kritisch gegenüber.

Eine fettlastige Ernährungsform – oder gar eine ketogene Diät – mag für Einige momentan viel Sinn machen, aber – ich kann mich nur wiederholen – wie sieht das in drei Jahren aus … oder 10?

Ich glaube: Wir schaffen uns durch solche Extrem-Interventionen viele Probleme.

Mir ist durchaus bewusst, dass keiner sich ausschließlich von gesättigten Fettsäuren ernährt – glücklicherweise können einfach & mehrfach ungesättigte Fettsäuren (z. B. Ölsäure und DHA/EPA) die negativen Effekte von einigen gesättigten Fettsäuren puffern.

Dennoch sollte man sich – ganz neutral – informieren und gewisse Aspekte, die man jetzt gerne praktizieren möchte, nicht „freisprechen“ oder gar mit Hilfe der selbst erdachten Evolution (und daraus resultierenden Konsequenzen) legitimieren.

Ich bin um meine Insulinsensitivität besorgt – und dabei stehen weder hohe Mengen an Fettsäuren auf dem Speiseplan, noch die Butter oder die Sahne. Stattdessen hat Fettsäure-Qualität den Vorrang – Ölsäure und mehrfach ungesättigte Fettsäuren helfen dir und deiner Gesundheit. Deine Insulinsensitivität wird es dir danken.

Aber gut … wem sag ich’s?

Quellen

Hirabara, Sandro M, Rui Curi, and Pierre Maechler. „Saturated fatty acid‐induced insulin resistance is associated with mitochondrial dysfunction in skeletal muscle cells.“ Journal of cellular physiology 222.1 (2010): 187-194.

Kennedy, Arion et al. „Saturated fatty acid-mediated inflammation and insulin resistance in adipose tissue: mechanisms of action and implications.“ The Journal of nutrition 139.1 (2009): 1-4.

Lee, Jong Sam et al. „Saturated, but not n-6 polyunsaturated, fatty acids induce insulin resistance: role of intramuscular accumulation of lipid metabolites.“ Journal of applied physiology 100.5 (2006): 1467-1474.

Manco, MELANIA et al. „Insulin resistance directly correlates with increased saturated fatty acids in skeletal muscle triglycerides.“ Metabolism 49.2 (2000): 220-224.

Montell, Eulàlia et al. „DAG accumulation from saturated fatty acids desensitizes insulin stimulation of glucose uptake in muscle cells.“ American Journal of Physiology-Endocrinology And Metabolism 280.2 (2001): E229-E237.

Salvado, L et al. „Oleate prevents saturated-fatty-acid-induced ER stress, inflammation and insulin resistance in skeletal muscle cells through an AMPK-dependent mechanism.“ Diabetologia 56.6 (2013): 1372-1382.

Yang, Chenjing et al. „Mitochondrial dysfunction in insulin resistance: differential contributions of chronic insulin and saturated fatty acid exposure in muscle cells.“ Bioscience reports 32.5 (2012): 465-478.

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