Wir freuen uns riesig über die Erlaubnis diese tolle Arbeit in unserem Blog veröffentlichen zu dürfen. Beim Lesen werden dir viele Punkte begegnen, die du in ähnlicher Form immer wieder auf unserer Seite findest.

Oliver hat es geschafft einen umfassenden Überblick über das Thema Kalorienrestriktion zu schaffen. Vor allem wenn du englische Studien scheust, wirst du an diesem ausführlichen Review deine Freude haben.

Über den Autor

Oliver Sesto setzt sich seit zehn Jahren mit den Themen Ernährung,  Bodybuilding und Kraftsport auseinander. Seit 2012 nimmt er erfolgreich an Bodybuilding Wettkämpfen teil und ist unter anderem Vize-Deutschermeister im Classic-Bodybuilding.

1 Einleitung

Die Lebenserwartung in den industrialisierten Ländern der Welt stieg in den letzten 160 Jahren kontinuierlich an. Lag die durchschnittliche Lebenserwartung bei Geburt am Anfang des 19. Jahrhunderts noch bei etwa 45 Jahren, so lag sie in Japan, dem Land mit der höchsten durchschnittlichen Lebenserwartung im Jahr 2009 für Frauen bei 86,5 Jahren (Doblhammer und Kreft 2011). Dieser Anstieg ist vor allem auf die Verbesserung der Lebensbedingungen, der Hygienebedingungen und den medizinischen Fortschritt zurückzuführen. Die durch diese Faktoren bedingte Verschiebung des durchschnittlichen Sterbealters in ein höheres Lebensalter führt zu einer Veränderung der häufigsten Todesursachen. Waren am Anfang des 20. Jahrhunderts noch Infektionskrankheiten die Haupttodesursache, sind es heute altersbedingte degenerative Erkrankungen, wie Erkrankungen des Herzkreislaufsystems und Krebs (Wilmoth 2000; Doblhammer und Kreft 2011). Während die Erforschung der einzelnen Erkrankungen durchaus Sinn macht um ihnen zu begegnen, könnte die Erforschung gemeinsamer Ursachen größere Erfolge versprechen. Das Altern selbst ist zwar keine Krankheit, stellt aber den größten Risikofaktor für diese altersassoziierten Erkrankungen dar. Durch ein tieferes Verständnis der Mechanismen des Alterns ließe sich die Entstehung dieser Krankheiten verlangsamen oder verhindern (Hayflick 2007). Eine Möglichkeit, die seit vielen Jahrzehnten untersucht wird, und die sich in vielen Spezies als wirksam erwiesen hat, das Altern zu verlangsamen, die Lebensdauer zu erhöhen und das Auftreten altersbedingter Erkrankungen zu verringern, ist die Kalorienrestriktion (Masoro 2005). Eine einfache Restriktion der Nahrung in ihrer Gesamtkalorienanzahl, die aber dennoch die essentiellen Nährstoffe deckt, kann wichtige Erkenntnisse liefern, um die Prozesse des Alterns zu verstehen und damit dem Menschen neue Möglichkeiten zu geben dem Altern und den damit verbundenen Problemen zu begegnen.

Diese Arbeit beschäftigt sich primär mit der Kalorienrestriktion, ihren Auswirkungen auf die verschiedenen untersuchten Spezies und den verschiedenen Hypothesen zu den ihr zugrunde liegenden Mechanismen. Ziel der Arbeit ist es, einen Überblick über den Stand der Forschung der Kalorienrestriktion zu geben.

2 Überblick über das Altern

Das Phänomen des Alterns ist noch nicht vollständig erforscht und wird in verschiedenen Wissenschaftsdisziplinen untersucht. Für das Altern gibt es keine einheitliche Definition. Das Altern wird unter anderem als die zeitunabhängige Abfolge von sich anhäufenden, progressiven, intrinsischen und schädlichen strukturellen und funktionellen Veränderungen, die sich normalerweise ab der Phase der Reproduktionsreife manifestieren und eventuell im Tod gipfeln, definiert (Arking 2006, S. 11).

2.1 Alternstheorien

Evolutionäre Theorien des Alterns versuchen, die biologischen Entwicklungsprozesse und die Entwicklung des Alterns durch das Zusammenspiel aus den Prozessen der Mutation und Selektion zu erklären (Ljubuncic, Reznick 2009). Sie beschäftigen sich mit den Ursachen des Alterns und den Gründen für die Unterschiede in der Lebensdauer zwischen den verschiedenen Spezies (Kirkwood und Austad 2000). Die drei bekanntesten evolutionären Theorien des Alterns sind:

• Die Mutations-Akkumulations-Theorie von Medawar (1952). Sie besagt, dass Altern als Nebenprodukt der Selektion entsteht. Im Laufe des Lebens kommt es zu Mutationen in Genen, die im späteren Lebensalter negative Auswirkungen auf das Überleben haben. Nach dem Ende der Reproduktionsphase unterliegen diese Mutationen einem geringeren Selektionsdruck, weil sie dann nicht mehr ausselektiert werden.
• Die Theorie der antagonistischen Pleiotropie von Williams (1957), die auf der Mutations-Akkumulations-Theorie aufbaut. Diese Theorie besagt, dass Gene existieren, die mehrere Funktionen besitzen können (pleiotrop). So kann ein Gen, das in einer frühen Lebensphase positive Auswirkungen auf das Überleben hat und deshalb nicht ausselektiert wird, sich in späteren Lebensphasen negativ auf das Überleben auswirken.
• Die Disposable-Soma-Theorie von Kirkwood (1977), die postuliert, dass die begrenzten Energieressourcen zwischen Reproduktionsfähigkeit und Überleben des Organismus aufgeteilt werden. Das Überleben eines Individuums ist aber nur wichtig für das Überleben der Spezies, solange es sich fortpflanzen kann. Deswegen wird Energie nur solange in die Instandhaltungs- und Reperaturmechanismen des Organismus investiert, wie es für den Reproduktionserfolg nötig ist.

Es existieren viele weitere Theorien, die versuchen einen zugrunde liegenden Prozess zu finden, der das Altern erklären kann. Diese Alternstheorien lassen sich z. B. nach den verschiedenen Ebenen einteilen, auf denen altersbedingte Veränderungen zu beobachten sind. Altersbedingte Veränderungen lassen sich auf der Ebene der Moleküle, der Organelle, der Zelle, der Organe oder des gesamten Körpers beobachten (Hayflick 1985).

Eine andere, häufig verwendete, Einteilung der Alternstheorien ist die Einteilung in Programm-Theorien und Fehler-Theorien. Die Programm-Theorien besagen, dass das Altern abhängig von einer „biologischen Uhr“ ist, die die Lebensdauer reguliert. Diese Regulation findet durch Gene statt, die verantwortlich für die Aufrechterhaltung der Homöostase des Nerven-, Hormon- und Immunsystems und für die Aktvierung von Abwehrsystemen sind. Fehler-Theorien machen die schädlichen äußeren Einflüsse auf den Organismus, die zu progressiven Schäden auf verschiedenen Ebenen (z. B. Schäden an der mitochondriellen DNA, Ansammlung von freien Radikalen, Kreuzvernetzungen von Proteinen) führen, für das Altern verantwortlich. Eine Auswahl von Alternstheorien, eingeteilt in Fehler- und Programm-Theorien, sind in der Tabelle 2.1.1 zusammengefasst (Weinert und Timiras 2003).

Tab. 2.1.1: Übersicht über einige ausgewählte Theorien des Alterns, zusammengefasst aus (Armbrecht 2001; Weinert und Timiras 2003) und (modifiziert nach Dice 1993).

Die Sicht auf das Altern hat sich aber in den letzten Jahren verändert. Heute sieht man das Altern als einen sehr komplexen und multifaktoriellen Prozess an, und beschränkt sich nicht mehr auf die Suche nach einzelnen Gründen oder Prozessen für das Altern. Einzelne Prozesse können sich gleichzeitig gegenseitig beeinflussen und auf verschiedenen Ebenen des Körpers ablaufen. Einige der Alternstheorien könnten durchaus alleine oder in der Kombination mit anderen Theorien einige oder alle Merkmale des Alterns beschreiben (Weinert und Timiras 2003).

2.2 Molekulare Prozesse des Alterns

Anhand der in Kapitel 2.1 besprochenen Vielzahl an Alternstheorien wird deutlich, dass das biologische Altern ein sehr komplexes und multifaktorielles Geschehen ist. Altersbedingte Veränderungen eines Organismus, sowohl die äußerlichen sichtbaren Merkmale wie z.B. das Ergrauen der Haare oder der Verlust an Hautelastizität beim Menschen, als auch die Funktionsverluste, die mit der Zeit zu Krankheiten führen können, sind letztendlich auf Prozesse auf molekularer und zellulärer Ebene zurückzuführen (Rensing und Rippe 2013, S. 54-68). Ein Organismus stellt somit ein System dar, in dem alle in ihm ablaufenden Prozesse sich wechselseitig beeinflussen, aber nicht jede Veränderung im Zusammenbruch des gesamten Systems endet. Ein Organismus ist kein geschlossenes System, sondern interagiert ständig mit seiner Umwelt. Um der Tatsache gerecht zu werden, dass sich auch äußere Einflüsse auf den Organismus und auf das Altern auswirken, kann man eine Aufteilung in primäres und sekundäres Altern vornehmen. Das primäre Altern entspricht der zuvor beschriebenen Definition des Alterns, also den sich anhäufenden, intrinsischen, progressiven und schädlichen Veränderungen. Wohingegen das sekundäre Altern die beschleunigten Struktur- und Funktionsverluste durch äußere Einflüsse wie Krankheiten oder schädliche Umwelt- oder Lebensstilfaktoren beschreibt (Fontana und Klein 2007).

Auch wenn die genauen Mechanismen, die dem primären und dem sekundären Altern zugrunde liegen, noch nicht genau bekannt sind, gibt es einige Faktoren, die nach bisherigem Wissenstand das Altern bestimmen. Oxidative Schäden an der DNA, Proteinen und Lipiden und vor allem Schäden an den Mitochondrien, Gendefekte, die zu verringerten Reparatur- und Instandhaltungsmechanismen der Zellen führen, und die Verkürzung der Chromosomenenden (Telomere) können als die wichtigsten angesehen werden (Rensing und Rippe 2013, S.47-48). Nach Fontana und Klein (2007) lassen sich die Faktoren wie folgt zusammenfassen:

• durch oxidativen Stress bedingte Schäden an Proteinen und der DNA in Verbindung mit einer unzureichenden Reparatur dieser Schäden;
• genetische Instabilitäten des mitochondrialen und nuklearen Genoms;
• nicht durch Infektionen bedingte chronische Entzündungen, die durch eine erhöhte Produktion von Adipokinen und Cytokinen zustande kommen;
• Veränderungen im Fettsäurestoffwechsel, darunter eine exzessive Freisetzung von freien Fettsäuren ins Plasma, die zu einer Insulinresistenz von Geweben führt;
• Ansammlung von Abfallprodukten des Stoffwechsels in den Zellen wie Advanced Glykation Endproducts (AGE), Amyloid und Proteine, die die normale Zellfunktion behindern;
• Aktivierung des sympathischen Nervensystems und des Angiotensin-Systems, sowie Veränderungen im neuroendokrinen System;
• der Verlust an postmitotischen Zellen, der zu einer verringerten Anzahl an Neuronen und Muskelzellen sowie zu einer allgemeinen Verschlechterung in der Struktur und Funktion von Zellen aller Gewebe und Organe führt.

Das Altern selbst ist keine Krankheit aber erhöht die Anfälligkeit für Krankheiten (Hayflick 2007). Das Altern und damit die eben genannten ursächlichen Faktoren gelten als die bedeutendsten Risikofaktoren für altersbedingte Krankheiten. Diese Tatsache führt zu dem Schluss, dass es eine grundlegende Gemeinsamkeit in der Entstehung altersbedingter Krankheiten gibt, auch wenn diese sich unterschiedlich manifestieren (Partridge 2010).

3 Kalorienrestriktion

In den letzten 80 Jahren hat sich die Forschung im Bereich der Kalorienrestriktion zu einem bedeutenden Forschungsbereich entwickelt. Ausgelöst wurde das Interesse an der Kalorienrestriktion durch eine Studie von McCay und Kollegen aus dem Jahre 1935. Sie zeigten, dass Ratten, die eine reduzierte Menge an Futter erhielten, länger lebten (McCay et al. 1935). Ähnliche Ergebnisse konnten in folgenden Untersuchungen an verschiedenen Ratten- und Mausstämmen, aber auch an diversen anderen Organismen, darunter Hefen, Würmern, Fliegen, Fischen, Hamstern und Hunden bestätigt werden (Masoro 2002). Studien über die Wirkung der Kalorienrestriktion bei Rhesusaffen lieferten kontroverse Ergebnisse (Colman et al. 2014).

3.1 Definition

Unter Kalorienrestriktion (KR) versteht man eine Ernährungsweise, die eine Restriktion der Energieaufnahme vorsieht, aber dennoch den Bedarf an essentiellen Nährstoffen deckt (Cerqueira und Kowaltowski 2010).

Es existieren viele verschiedene Verfahren der KR, die sich in der Art ihrer Durchführung unterscheiden. Das Standardverfahren bei Nagetieren ist ein uneingeschränkter Zugang zu Futter (ad libitum, AL) der Kontrollgruppe. Die von der Kontrollgruppe verzehrte Menge an Futter wird erfasst und die Restriktionsgruppe erhält nur einen Teil, meistens 60 – 80 % dieser Menge (Piper und Bartke 2008). Eine Modifikation dieses Verfahrens ist eine leichte Restriktion der Kontrollgruppe um 5 – 15 % der durchschnittlichen AL gefütterten Menge. Dadurch sollen Übergewicht und dessen negative Folgen auf die Gesundheit der Kontrolltiere vermieden werden (Pugh et al. 1999). Es gibt auch sehr aufwendige Methoden der KR, bei denen für jedes Tier individuell die aufgenommene Nahrungsmenge unter AL Fütterung ermittelt wird und dann eine Restriktion erfolgt. Diese Methode wurde z. B. in einer der Primatenstudien angewandt (Kemnitz et al. 1993). Bei Invertebraten unterscheiden sich die Verfahren der KR von den zuvor genannten. Bei Hefen, Würmern und Fliegen wird eine KR meistens durch eine Verdünnung des Nährmediums, das durchgängig zur Verfügung steht, erreicht (Speakman und Mitchell 2011). Bei dem Fadenwurm Caenorhabditis elegans (C. elegans) gibt es neben der Verdünnung des Nährmediums noch weitere Verfahren, wie z. B. eine genetische Mutation von eat-2, die die pharyngale Funktion herunterreguliert und dadurch zu einer verringerten Nahrungsaufnahme führt (Lakowski und Hekimi 1998). Um einen Mangel an Vitaminen und Mineralstoffen vorzubeugen, kann bei allen genannten Verfahren die Nahrung der Restriktionsgruppe zusätzlich mit diesen ergänzt werden (Pugh et al. 1999).

Bezüglich des ursächlichen Faktors für die Effekte der KR bestehen noch einige Unklarheiten in der Forschung. Viele Jahre galt es als gesichert, dass die reduzierte Menge an Energie (Kalorien) für die Effekte der KR verantwortlich ist. Bei Untersuchungen mit anderen Nahrungsinterventionen an verschieden Modellorganismen konnten jedoch ähnliche Effekte, wie die der KR, gefunden werden. Eine Restriktion des Nahrungsproteins, der essentiellen Aminosäure Methionin und alternierendes Fasten ohne eine Einschränkung der Kalorienaufnahme sind Beispiele für solche Nahrungsinterventionen (Taormina und Mirisola 2014). Eine Restriktion der Aminosäure Methionin hat bei Ratten und Mäusen ohne eine Einschränkung der Kalorienaufnahme zu einer signifikanten Verlängerung der Lebensdauer geführt (Orentreich et al. 1993; Zimmerman et al. 2003; Miller et al. 2005).

In der Literatur finden sich verschiedene Begriffe im Zusammenhang mit Interventionen, die die Nahrungszufuhr einschränken und die Lebensdauer verlängern. Oft wird der Begriff „dietary restriction“ anstelle von Kalorienrestriktion (caloric restriction) verwendet um zu verdeutlichen, dass auch andere Nahrungsbestandteile und nicht nur die reduzierte Kalorienzufuhr für die Effekte verantwortlich sein könnten (Sohal und Forster 2014). Masoro (2009) äußert Kritik an dem Begriff „dietary restriction“, da dieser auch bedeuten könnte, dass nur einzelne Nahrungsbestandteile reduziert werden. Deshalb schlägt er den Begriff „food restriction“ als Überbegriff vor. In dieser Arbeit werden bevorzugt Studien, die eine Restriktion der gesamten Nahrungszufuhr und somit eine Restriktion der Gesamtkalorien untersuchen, betrachtet. Somit wird im Folgenden ausschließlich der Begriff Kalorienrestriktion verwendet.

Aufgrund der kurzen Lebensdauer und der kostengünstigen und unkomplizierten Haltung werden für KR-Studien meistens Modellorganismen verwendet. Kurzlebige Spezies wie C. elegans (ca. 3 Wochen), die Taufliege Drosophila melanogaster (D. melanogaster) (ca. 3 Monate) und Ratten und Mäuse (ca. 3 Jahre) sind die am häufigsten verwendeten Modellorganismen (Piper et al. 2005; Gems und Partridge 2013). Studien an langlebigen Spezies, wie die an Rhesusaffen, sind mit einem großen Aufwand und hohen Kosten verbunden (Colman et al. 2014). Kontrollierte Langzeitstudien am Menschen können, aufgrund der langen Lebensdauer des Menschen, gesundheitlicher Aspekte und der Zumutbarkeit einer so strengen Nahrungsintervention kaum realisiert werden (Dirks und Leeuwenburgh 2006). Eine Möglichkeit dennoch Einblicke der Wirkung der KR auf den Menschen zu erhalten, sind Beobachtungen an den Einwohnern Okinawas, die in der Vergangenheit wahrscheinlich unter KR ähnlichen Bedingungen gelebt haben, oder an Menschen, die aus eigener Überzeugung eine KR praktizieren. Zusätzlich liegen Daten aus Kurzzeitstudien am Menschen vor, in denen die Auswirkungen einer KR untersucht wurden (Dirks und Leeuwenburgh 2006).

3.2 Auswirkungen auf die Lebensdauer

Eine lebenslange oder zumindest eine längerfristige KR konnte in diversen Tierspezies sowohl die mittlere, als auch die maximale Lebensdauer verlängern. Zur Analyse der Lebensdauer in KR-Studien werden Kohortensterbetafeln, die das Absterben eines Geburtenjahrgangs beschreiben, verwendet. In diesen werden Daten, die sich auf das Alter und die Mortalität der Gruppe beziehen, gesammelt und in gesetzte Altersintervalle eingeteilt. Bei Studien an Ratten oder Mäusen werden für die Intervalle meist Monatsabstände gewählt. Mit den gesammelten Daten lässt sich z. B. die altersspezifische Mortalitätsrate (der prozentuale Anteil einer Gruppe, der am Anfang eines Altersintervalls noch am Leben war und während des Intervalls gestorben ist) bestimmen. Die Daten lassen sich dann graphisch in der Form von Überlebenskurven darstellen (Masoro 2002, S.12-14; Speakman und Mitchell 2011).

Die mittlere Lebensdauer beschreibt die Lebensdauer, nach der noch 50 % der untersuchten Gruppe am Leben ist. Der Begriff maximale Lebensdauer beschreibt normalerweise das älteste bekannte Exemplar einer Art (Rensing und Rippe 2013, S. 2-3). Jedoch wird der Begriff maximale Lebensdauer im Rahmen der KR-Studien anders definiert. Sie beschreibt dann die durchschnittliche Lebensdauer der 10 % am längsten lebenden Individuen (Yu et al. 1985; Metaxakis und Partridge 2013). Ein Anstieg der mittleren Lebensdauer ist nicht unbedingt ein Indiz dafür, dass sich Alterungsprozesse verlangsamen. Ein Rückgang der Sterbefälle in frühen Lebensphasen führt z. B. zu einem Anstieg der mittleren Lebensdauer. Ein Anstieg der maximalen Lebensdauer hingegen lässt auf eine Verlangsamung von Alterungsprozessen schließen (Masoro 2002, S. 12-16). Die lebensverlängernden Effekte der KR fallen je nach Spezies und verwendetem Ernährungsprotokoll unterschiedlich aus. In Tabelle 3.2 1 sind Werte für das Ausmaß der Lebensverlängerung durch verschiedenen Verfahren der KR an verschiedenen Organismen dargestellt.

Tab. 3.2.1: Die prozentuale Erhöhung der Lebensdauer durch verschiedene Verfahren der KR bei unterschiedlichen Organsimen (modifiziert nach Mair und Dillin 2008).

Anmerkung: ᵃ CLS, chronological life span; RLS, replicative life span; AL, ad libitum; KR, Kalorienrestriktion.

ᵇ Die maximale Lebensdauer beschreibt die mittlere Lebensdauer der 10% der am längsten lebenden Tiere.

Das Ausmaß der lebensverlängernden Effekte hängt auch mit der Höhe der Restriktion zusammen. In Nagetierstudien, die unterschiedliche Höhen der KR untersuchten, konnte ein linearer Zusammenhang zwischen der Höhe der Restriktion und der verlängerten Lebensdauer beobachtet werden (Abb. 3.2.1). Der maximale Zugewinn an Lebensdauer der KR-Gruppe gegenüber der Kontrollgruppe lag bei etwa 50 %, bei einer KR um 60 % unter der Futtermenge der Kontrollgruppe. Eine KR um 30 % brachte hingegen nur einen Zugewinn an Lebensdauer von durchschnittlich 20 % (Abb.) (Speakman und Hambly 2007).

Abb. 3.2.1: Die Auswirkungen der KR auf die Lebensdauer (als prozentuale Erhöhung der Lebensdauer gegenüber der Kontrollgruppe) in Relation zur Höhe der KR (als prozentuale Reduktion der Kalorienzufuhr gegenüber der Kontrollgruppe), zusammengefasst aus Studien an Ratten und Mäusen (modifiziert nach Speakman und Hambly 2007).

Neben der Höhe der Restriktion hat auch der Zeitpunkt, zu dem mit der KR begonnen wird einen Einfluss auf die Verlängerung der Lebensdauer. In den meisten KR-Studien an Nagetieren und anderen Organismen wird sehr früh, meist direkt nach der Entwöhnung mit der KR begonnen und diese bis zum Lebensende fortgeführt. Für den Menschen haben diese Studien wenig Aussagekraft, da eine KR in einer so frühen Lebensphase für den Menschen aus gesundheitlichen und ethischen Gründen nicht möglich ist. Deshalb wurde an verschiedenen Organismen untersucht, wie sich die KR, wenn sie erst in einer späteren Lebensphase begonnen wird, auswirkt. Die Ergebnisse einiger dieser Studien sind für Nagetiere in Tabelle 3.2.2 zusammengefasst. Die Daten zeigen, dass die Verlängerung der Lebensdauer im Vergleich zu einer direkt nach der Entwöhnung begonnenen KR der gleichen Höhe im selben Stamm und unter ansonsten gleichen Bedingungen umso geringer ist, je später mit der KR begonnen wird(Merry 2002; Speakman und Hambly 2007).

Tab. 3.2.2: Die beobachteten Auswirkungen einer erst später begonnenen KR auf die Lebensdauer von Nagetieren in Relation zu einer, nach der Entwöhnung begonnenen, KR desselben Stammes und gleicher Höhe der KR ¹ (modifiziert nach Speakman und Hambly 2007).

Anmerkung: ¹ ist der prozentuale Anteil der schon verstrichenen Lebensdauer zu Beginn der KR. ²ist der prozentuale Anstieg der Lebensdauer bei späterem Beginn der KR gegenüber dem Anstieg der Lebensdauer bei Beginn der KR nach der Entwöhnung.

Die Auswirkungen einer KR auf die Lebensdauer variieren auch bei verschiedenen Genotypen innerhalb einer Spezies. In einigen Studien konnte keine oder eine verkürzte Lebensdauer unter KR festgestellt werden (Harrison und Archer 1987; Turturro et al. 1999). Eine KR bei Nachkommen von Wildtyp Mäusen führte zu keiner Verlängerung der mittleren Lebensdauer im Vergleich zur Kontrollgruppe (Harper et al. 2006). Liao et al. (2010) untersuchten in einer Studie die Auswirkungen einer KR um 40 % auf die Lebensdauer von 41 verschiedenen rekombinanten Maus-Inzuchtstämmen. Sie konnten zeigen, dass eine gleiche Restriktionshöhe zu sehr unterschiedlichen Auswirkungen auf die Lebensdauer zwischen den einzelnen Stämmen führte. Eine KR führte in mehr Stämmen zu einer verringerten als zu einer verlängerten Lebensdauer.

3.3 Physiologische Effekte

Die in Tierexperimenten beobachteten Auswirkungen der KR beschränken sich nicht nur auf eine verlängerte Lebensdauer. Die verlängerte Lebensdauer resultiert vielmehr aus den umfassenden Auswirkungen der KR auf den gesamten Organismus. So können die Auswirkungen der KR auf allen Ebenen des Organismus beobachtet werden, von der Regulation einzelner Gene bis hin zu ganzen Organsystemen (Speakman und Mitchell 2011).

3.3.1 Modellorganismen

Wirbellose Modellorganismen wie Saccharomyces cerevisiae (S. cerevisiae), C. elegans und D. melanogaster sind auf Grund ihrer kurzen Lebensdauer und des einfachen Aufbaus besser für die Analyse der molekularen Mechanismen der KR geeignet. Sie unterscheiden sich metabolisch, anatomisch, physiologisch und auf Grund ihrer sehr kurzen Lebensdauer enorm von den Säugetieren (Omodei und Fontana 2011). Auch auf der Ebene molekularer Signalwege gibt es Unterschiede zwischen Säugetieren und den genannten Modellorganismen. Eine ähnliche Veränderung der Aktivität der Signalwege kann sich aufgrund der unterschiedlichen Physiologie und Struktur sehr unterschiedlich auf den jeweiligen Organismus auswirken (Partridge 2010). Deswegen sind die an Säugetieren wie z. B. Ratten oder Mäusen beobachteten Auswirkungen der KR für den Menschen relevanter.

Daten von Studien an Nagetieren belegen, dass eine KR das Auftreten und den Verlauf von altersbedingten Krankheiten verlangsamt. Die Haupttodesursache von Nagetieren (im Labor) ist Krebs, und die KR hat sich als wirksam erwiesen, spontan entstandene, chemisch induzierte oder durch Strahlung induzierte Tumore in ihrem Wachstum zu hemmen. Auch eine chronische Nephropathie und eine Kardiomyopathie, die in Nagetieren die zweit häufigsten Todesursachen ausmachen, konnte durch KR verhindert werden. Zusätzlich wies die KR-Gruppe in einem ApoE-knockout-Mausmodell weniger arteriosklerotische Läsionen im Vergleich zur AL gefütterten Kontrollgruppe auf, die mehr fortgeschrittene und fibrotische Läsionen entwickelte. Diabetes, Autoimmunerkrankungen und respiratorische Erkrankungen konnten auch durch KR verhindert werden. Zusätzlich führte eine KR an Tiermodellen für die Alzheimer-Krankheit, die Huntington-Krankheit und Schlaganfall zu verringerten Neurodegenerationen, β-Amyloid-Ablagerungen im Gehirn und verbesserter Neurogenese. Unter bestimmten Umständen konnten auch negative Auswirkungen einer langfristigen KR wie z. B. eine verringerte Wundheilung bei Mäusen festgestellt werden. Zusätzlich deuten einige Daten darauf hin, dass eine starke KR bei Mäusen, die in einer pathogen freien Umgebung leben, die Anfälligkeit für bakterielle und virale Infektionen erhöht (Omodei und Fontana 2011).

Neben dem verlangsamten Auftreten von altersbedingten Erkrankungen konnten auch noch zahlreiche weitere Auswirkungen der KR an Nagetieren beobachtet werden. Die Auswirkungen lassen sich nach Fontana und Klein (2007) wie folgt zusammenfassen:

(1) eine verringerte Produktion von reaktiven Sauerstoffverbindungen und eine Modulation der endogenen antioxidativen Systeme, welche den oxidativen Stress und die daraus resultierenden Gewebsschäden verringern;

(2) ein verringerter Spiegel an zirkulierendem Triiodthyronin (T₃) und eine verringerte Aktivität des sympathischen Nervensystems, was zu einer Abnahme der Körpertemperatur und des Grundumsatzes führt;

(3) eine verringerte Konzentration an entzündungsfördernden Zytokinen im Plasma und ein mäßiger Anstieg des Spiegels an zirkulierendem Kortisol, was zu einer Reduktion von Entzündungen im Körper führt;

(4) einen Schutz gegen altersassoziierte Verschlechterungen der Immunfunktion; und

(5) eine erhöhte Expression von Chaperonen, wie die Hitzeschockproteine 70 (HSP70) und neurotrophen Faktoren.

Weiterhin führt eine KR zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen an anabolen Hormonen und Wachstumsfaktoren, die an Prozessen des Alterns und der Tumorentstehung beteiligt sind. Zusätzlich beeinflusst eine KR viele Prozesse, die an Alternsprozessen beteiligt sind, darunter (1) gesteigerte DNA-Reparaturmechanismen; (2) erhöhte Entfernung von geschädigten zellulären Proteinen und oxidierten Lipiden; (3) verringerte Glykation von Proteinen und eine verringerte Bildung an AGEs; und (4) Abnahme an Kollagen-Kreuzvernetzungen. Viele Auswirkungen der KR kommen wahrscheinlich durch die Regulation der Genexpression zustande: Einerseits durch eine Hochregulation von Genen, die an zellulären Reparaturmechanismen, am Überleben, an der Stressresistenz und dem Schutz vor oxidativen Schäden beteiligt sind. Andererseits durch die Herunterregulation von Genen, die an der Entstehung von Entzündungen beteiligt sind. Weiterhin durch das Vermeiden von Veränderungen in der Genexpression, die mit dem Alter verbunden sind (Fontana und Klein 2007).

3.3.2 Rhesusaffen

Äußerlich sichtbare Merkmale des Alterns, die bei Menschen zu beobachten sind, lassen sich auch bei Rhesusaffen beobachten. Solche sind z. B. die Umverteilung des Körperfetts, das Ergrauen und Verdünnen der Haare und eine geringere Hautelastizität. Auch beim Menschen auftretende altersassoziierte Krankheiten und Störungen wie Diabetes, Neoplasien, Sarkopenie, Verlust an Knochenmasse und eine verringerte Immunfunktion lassen sich bei Rhesusaffen beobachten (Colman et al. 2014). Zwei verschiedene KR-Studien an Rhesusaffen werden seit dem Ende der 1990er Jahre durchgeführt: eine am National Institute of Aging (NIA) in Maryland und eine am Wisconsin National Primate Research Center (WNPRC).

Die WNPRC-Studie begann 1989 mit 30 männlichen Tieren und wurde 1994 um weitere 16 männliche und 30 weibliche Tiere erweitert. Seit 1994 fasst die Studie also 76 Rhesusaffen, die zu Beginn alle zwischen 8 und 14 Jahre alt waren (Colman et al. 2009). Die NIA-Studie begann 1987 mit 120 Rhesusaffen, davon 60 weiblich und 60 männlich. Die Tiere wurden nach dem Alter in zwei Gruppen unterteilt, eine mit sehr jungen, heranwachsenden und erwachsenen Tieren, im Alter zwischen 1 und 14 Jahren (young-onset), und eine mit älteren Tieren, im Alter zwischen 16 und 23 Jahren (old-onset) (Lane et al. 1997). Einige wichtige Daten zu den beiden Studien sind in Tabelle 3.3.2 1 zusammengefasst.

Die bisher veröffentlichten Daten der beiden Studien belegen, dass eine langfristige KR für Rhesusaffen realisierbar und sicher ist (Colman et al. 2014). Hinsichtlich der Auswirkungen liefern die Studien teilweise kontroverse Ergebnisse. Die KR-Gruppe der WNPRC-Studie zeigte eine um 50 % geringere Inzidenz für Krebs und kardiovaskuläre Erkrankungen im Vergleich zur Kontrollgruppe. Zusätzlich lagen in der KR-Gruppe keine Störungen des Glukosestoffwechsels oder Diabetes vor, dagegen entwickelten 5 von 38 der Kontrolltiere Diabetes und 11 zeigten Symptome eines Prädiabetes (Colman et al. 2009). Weitere Ergebnisse der WNPRC-Studie zeigten positive Auswirkungen einer KR auf die mit dem Alter auftretende Sarkopenie (Colman et al. 2008).

Bei der NIA-Studie gab es erhebliche Unterschiede bei der Auswirkung einer KR auf die young-onset und die old-onset Tiere. Positive Auswirkungen einer KR auf die Inzidenz von Krebs und Diabetes waren nur bei den young-onset Rhesusaffen zu beobachten. Kein Tier aus der KR-Gruppe wies Neoplasien auf, während in der Kontrollgruppe 6 Tiere Neoplasien aufwiesen und diese in fünf Fällen zum Tod führten. Eine verringerte Inzidenz an kardiovaskulären Erkrankungen durch eine KR wie bei der WNPRC-Studie konnte in der NIA-Studie nicht beobachtet werden (Mattison et al. 2012). Die größte Diskrepanz der beiden Studien liegt jedoch in der Auswirkung einer KR auf die Lebensdauer. Während die WNPRC-Studie bezogen auf altersbedingten Todesursachen einen signifikanten Effekt auf das Überleben der KR-Gruppe belegen konnte, konnte die NIA-Studie keinen signifikanten Unterschied im Überleben der KR-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe finden (Mattison et al. 2012; Colman et al. 2014).

Tab. 3.3.2.1: Einige Daten zu der WNPRC- und NIA-Studie an Rhesusaffen zusammengestellt aus Daten von (Colman et al. 2009; Mattison et al. 2012) und (modifiziert nach Lane et al. 1997).

Anmerkung: m = männlich, w = weiblich, AL = ad libitum, KR = Kalorienrestriktion.

Die teilweise gegenläufigen Ergebnisse der beiden Studien könnten in der unterschiedlichen Durchführung der Studien begründet liegen. Die NIA-Kontrollgruppe erhielt im Gegensatz zu der WNPRC-Kontrollgruppe keinen AL Zugang zu Futter, sondern wurde leicht eingeschränkt. Das könnte dazu geführt haben, dass die NIA-Kontrollgruppe bereits von einer leichten KR profitierte und deswegen keine Unterschiede im Vergleich zu der KR-Gruppe gefunden werden konnten. Ein weiterer Unterschied der beiden Studien ist die Zusammensetzung der Nahrung. Während die gefütterte Nahrung der NIA-Studie aus überwiegend naturbelassenen Nahrungsmitteln bestand und einen geringen Anteil an Zucker (3,9 %) enthielt, war die Nahrung der WNPRC-Studie aus industriell verarbeiteten Bestandteilen zusammengesetzt und enthielt einen höheren Anteil an Zucker (28,5 %) (Mattison et al. 2012). Die Nahrung der NIA-Studie enthielt somit auch sekundäre Pflanzenstoffe, die sich positiv auf die Gesundheit auswirken könnten (Si und Liu 2014). Auch die Ergänzung mit Vitaminen und Mineralien unterschied sich zwischen den beiden Studien. In der NIA-Studie wurde die Nahrung der Kontroll- und der KR-Gruppe ergänzt, in der WNPRC-Studie wurde lediglich die Nahrung der KR-Gruppe ergänzt. Auch die genetische Diversität der Rhesusaffen unterschied sich in den beiden Gruppen. Die Tiere der NIA-Studie stammen aus China und Indien, während die Tiere der WNPRC-Studie ausschließlich indische Wurzeln haben (Mattison et al. 2012; Colman et al. 2014).

Um die Daten in einen größeren Zusammenhang zu stellen, verglichen Colman et al. (2014) die Gewichtsdaten der Kontrollgruppen beider Studien mit Durchschnittswerten aus der internet Primate Research Database (iPAD). Die iPAD ist eine Datenbank, in der klinische und biometrische Daten von gesunden, nicht für Experimente genutzten, in Gefangenschaft lebenden nicht-menschlichen Primaten erfasst werden. Anzumerken ist jedoch, dass die Daten der iPAD nicht zwischen Einzel- oder Gruppenhaltung unterscheiden. Der Vergleich zeigte, dass bezogen auf jede Geschlechts- und Altersgruppe das Gewicht der Kontrolltiere der WNPRC-Studie über dem Durchschnitt und das der NIA-Kontrolltiere unter dem Durchschnitt lag (Abb. 3.3.2. 1). Sowohl Mattison et al. (2012) als auch Colman et al. (2014) vermuten, dass die nicht vorhandenen Unterschiede in der Lebensdauer der NIA-Tiere in der leicht eingeschränkten Fütterung der Kontrollgruppe begründet liegen und diese schon von der leichten Restriktion profitiert. Die Daten der Lebensdauer der old-onset Tiere der NIA-Studie sind konsistent mit dieser Erklärung. Die mittlere Lebensdauer sowohl der Kontroll- als auch der KR-Gruppe liegen mit 35,4 Jahren für männliche und 27,8 Jahren für weibliche Tiere über dem Durchschnittswert für die mittlere Lebensdauer von 27 Jahren für Rhesusaffen in Gefangenschaft (Mattison et al. 2012). Zusätzlich überschritten ein Tier aus der Kontrollgruppe und 4 Tiere aus der KR-Gruppe der old-onset Tiere ein Alter von 40 Jahren. Ein so hohes Alter erreichten nur 2 von 3264 Rhesusaffen in der iPAD. Dies zeigt, dass die Tiere der NIA-Studie außergewöhnlich lang leben (Colman et al. 2014).

Abb. 3.3.2.1: Vergleich des Körpergewichts der Kontrolltiere der WNPRC- (rot) und der NIA-(blau) Studie mit Durchschnittswerten von Tieren (gleichen Alters und Geschlechts) aus der iPAD. Dargestellt sind die prozentualen Abweichungen von den jeweiligen Durchschnittswerten (modifiziert nach Colman et al. 2014).

3.3.3 Mensch

Die vorliegenden Daten zur Auswirkung einer KR beim Menschen stammen aus epidemiologischen Studien an den Inselbewohnern Okinawas. Zusätzlich liegen Daten aus Studien vor, in denen zufällig eine KR zustande gekommen ist, wie dem Biosphere 2 Experiment und solchen, in denen Menschen aus eigener Überzeugung eine KR praktizieren. Auch randomisierte und kontrollierte Interventionsstudien wie das CALERIE-Projekt untersuchen eine KR am Menschen und liefern erste Ergebnisse.

Die Bewohner der Insel Okinawa hatten für viele Jahre eine höhere Lebenserwartung als die Menschen in den restlichen Gebieten Japans und eine hohe Rate an Hundertjährigen. Daten aus epidemiologischen Studien deuten darauf hin, dass die älteren Bewohner der Insel Okinawas für etwa die Hälfte ihres Lebens einer KR unterlagen. Die Bewohner Okinawas nahmen im Jahr 1972 im Vergleich zur japanischen Gesamtbevölkerung durchschnittlich nur etwa 83 % der Kalorien, aber dafür die dreifache Menge an Gemüse auf(Kagawa 1978). Willcox et al. (2007) untersuchten archivierte Daten der älteren Einwohner Okinawas (≥ 65 Jahre) aus 6 Jahrzehnten um herauszufinden, ob eine KR als Grund für die lange Lebensdauer der Einwohner Okinawas in Frage kommt. Sie fanden heraus, dass die Einwohner Okinawas vor 1960 ein Energiedefizit von etwa 11 % hatten, dieses sich aber mit Veränderungen der Essgewohnheiten über die Jahre verlor. Die heute älteren Bewohner Okinawas könnten somit eine längere Zeit unter KR gelebt haben. Ein Vergleich der Überlebenskurve der Populationen Japans, den USA und Okinawas aus dem Jahr 1995 zeigt eine höhere mittlere und maximale Lebensdauer für die Population Okinawas. Gleichzeitig war die auf das Alter angepasste Mortalität für altersbedingte Erkrankungen, vor allem für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, der älteren Einwohner Okinawas sehr gering im Vergleich zu Japanern und Amerikanern gleichen Alters. Aus dieser Korrelation kann aber keinesfalls auf eine Kausalität zwischen einer verringerten Kalorienaufnahme und erhöhter Lebensdauer bzw. geringerer Mortalität an altersbedingten Erkrankungen geschlossen werden.

Das Biosphere 2 Experiment hatte ursprünglich den Zweck, ein von der Außenwelt unabhängiges, sich selbst erhaltendes Ökosystem zu erschaffen und zu untersuchen, ob ein langfristiges Leben darin möglich ist. Je vier Männer und Frauen, sieben davon im Alter zwischen 27 und 42 Jahren, lebten zwei Jahre lang in der Biosphere 2. Aufgrund unzureichender Anbaumöglichkeiten für Lebensmittel lebten sie die meiste Zeit unter KR ähnlichen Bedingungen (1750 – 2100 kcal/Tag) mit zusätzlicher hoher körperlicher Aktivität. Die Ernährungsweise war größtenteils vegetarisch und der größte Teil der täglichen Kalorien wurde in Form von Kohlenhydraten aus Obst, Gemüse und anderen Stärketrägern wie Reis oder Weizen aufgenommen. Ein Teil der Mikronährstoffe wurde ergänzt. Beobachtete Auswirkungen waren unter anderem: (1) eine Reduktion des Köpergewichts und eine damit verbundene Abnahme des Body-Mass-Index (BMI) im Vergleich zum Anfangswert von durchschnittlich 19 % bei den Männern und 13 % bei den Frauen; (2) eine Abnahme des systolischen und diastolischen Blutdrucks; (3) eine Abnahme des Blutzucker- und des Insulinspiegels (nüchtern); (4) eine Abnahme des T₃-Spiegels im Serum; (5) eine Abnahme des Cholesterolspiegels; (6) eine Abnahme der Anzahl an weißen Blutkörperchen; und (7) eine Abnahme der Körpertemperatur (Walford et al. 2002).

Eine weitere Möglichkeit, die Auswirkungen einer langfristigen KR beim Menschen zu untersuchen, sind Studien an Menschen, die aus eigener Überzeugung eine KR praktizieren. Im Jahr 1994 gründete eine Gruppe von Personen, die in der Hoffnung auf ein langes Leben und gesundheitliche Vorteile eine KR praktizieren, die Caloric Restriction Society (CR-Society) (Speakman und Mitchell 2011; Fontana et al. 2006). Fontana et al. (2004) untersuchten die Auswirkungen einer KR auf das Arteriosklerose-Risiko an 18 Mitgliedern der CR-Society mit einem Durchschnittsalter von 50,3 ± 10 Jahren, die durchschnittlich 6 Jahre lang eine KR praktizierten und 18 gleichaltrigen, gesunden Personen, mit einer typisch amerikanischen Ernährungsweise. Die Daten zeigten umfassende und nachhaltig positive Auswirkungen der KR auf die Hauptrisikofaktoren für Arteriosklerose wie den Gesamtcholesterin-, das LDL-Cholesterin-, HDL-Cholesterin-, Triglyceridspiegel und den Blutdruck, die normalerweise mit dem Älterwerden ansteigen. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass eine KR eine protektive Wirkung gegenüber Übergewicht und Insulinresistenz hat. Weiterhin deutet ein verringerter Entzündungsmarker, das C-reaktive Protein (CRP), auf weniger Entzündungsprozesse unter KR hin. Meyer et. al (2006) konnten in einer weiteren Studie mit 25 Mitgliedern der CR-Society mit einem Durchschnittsalter von 52,7 ± 11,9 Jahren zeigen, dass sich eine langfristige KR positiv auf die linksventrikuläre diastolische Funktion, die normalerweise mit dem Alter abnimmt, auswirkt. Die Werte der diastolischen Funktion der Mitglieder der CR-Society waren vergleichbar mit Durchschnittswerten von 16 Jahre jüngeren Personen. Es muss jedoch erwähnt werden, dass solche nicht randomisierte Querschnittsstudien lediglich Hinweise für mögliche Auswirkungen einer KR auf den Menschen liefern und keine kausalen Schlüsse zulassen (Meyer et al. 2006).

Mehrere kontrollierte und randomisierte Interventionsstudien zur Auswirkung einer KR um 20 – 25 % an leicht übergewichtigen (BMI von 25 – 29,9 kg/m²) Personen wurden bereits durchgeführt. Diese waren Teil eines Forschungsprogrammes mehrerer Forschungszentren und liefen unter dem Namen Comprehensive Assesment of Long-Term Effects of Reducing Calorie Intake (CALERIE). In der ersten Phase des CALERIE-Projekts wurden über einen Zeitraum von 6 – 12 Monaten Studien mit übergewichtigen Probanden durchgeführt, um zu untersuchen, ob eine KR beim Menschen realisierbar ist und um erste Ergebnisse einer KR am Menschen unter kontrollierten Bedingungen zu erhalten. Es konnten metabolische und physiologische Veränderung beobachtet werden, die auch schon aus Tierexperimenten berichtet wurden. Als Veränderungen ließen sich eine Abnahme des viszeralen Fettgewebes und des Körperfettgehalts, ein verringertes Körpergewicht, eine Abnahme der Insulinresistenz und eine erhöhte Insulinsensitivität, eine Abnahme der Körpertemperatur und des Gesamtenergieverbrauchs, niedrige T₃-Spiegel im Serum, niedrige Spiegel an Entzündungsmarkern und Markern für oxidativen Stress messen (Fontana und Klein 2007; Holloszy und Fontana 2007). Weiterhin konnte in einer der Studien eine verringerte Knochenmasse und eine Abnahme an Muskelmasse und Muskelkraft gefunden werden, eine Kontrollgruppe dieser Studie, die Gewicht durch Sport abnahm, zeigte hingegen keine verringerte Knochenmasse(Villareal et al. 2006).

Die Probanden der ersten Phase des CALERIE-Projekts hatten am Ende der Studien immer noch einen BMI im oberen normalen oder leicht übergewichtigen Bereich. Eine langfristige KR führt aber meistens zu einem sehr niedrigen Körperfettgehalt und einem BMI im unteren Normalbereich. Deshalb sind die Ergebnisse der ersten Phase des CALERIE-Projekts eher als Auswirkungen eines Gewichtsverlusts bei Übergewichtigen einzuordnen. In der zweiten Phase des CALERIE-Projekts werden die Auswirkungen einer KR vermehrt an normalgewichtigen Personen (BMI zwischen 22 – 28 kg/m²) und über einen längeren Zeitraum von zwei Jahren untersucht. Die Ergebnisse der zweiten Phase liegen zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht vor, könnten aber relevantere Informationen zur Auswirkung einer langfristigen KR liefern (Holloszy und Fontana 2007; Stewart et al. 2013).

4  Hypothesen der Kalorienrestriktions-Mechanismen

Seit dem Beginn der Forschung im Gebiet der Kalorienrestriktion wurden viele Hypothesen aufgestellt, die versuchen den der KR zugrunde liegenden Mechanismus zu erklären. Als zugrunde liegende Mechanismen wurden unter anderem eine Retardierung des Wachstums, eine Reduktion des Körperfettanteils, eine Reduktion der Stoffwechselrate, eine Verringerung des oxidativen Stresses, eine gesteigerte Apoptose, eine gehemmte Apoptose, eine gesteigerte Autophagie, eine verringerte Inflammation, eine Reduktion der Körpertemperatur, eine erhöhte physische Aktivität, eine Reduktion des Plasmaspiegels an Glukose, eine verringerte Aktivität des Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) Signalwegs, eine erhöhte Aktivität des IGF-1 Signalwegs, eine verringerte Aktivität des Insulin Signalwegs, eine erhöhte Aktivität des Insulin Signalwegs, eine verringerte Aktivität des Target of Rapamycin (TOR) Signalwegs und die Hormesis vorgeschlagen (zusammengefasst in Masoro 2005; Sinclair 2005; Masoro 2009). Bis heute ist der für die Wirkung der KR zugrunde liegende Mechanismus noch nicht bekannt, und keine der einzelnen Hypothesen wird vollständig durch die Studienlage unterstützt (Sinclair 2005; Masoro 2009). Einige populäre Hypothesen werden im Folgenden näher erläutert und anhand der Studienlage diskutiert.

4.1 Wachstumsretardierung

Die wahrscheinlich älteste Hypothese ist die der Wachstumsretardierung, die auf die in Kapitel 3 erwähnte Studie von McCay et al. (1935) zurückgeht. Sie konnten beobachten, dass Ratten, die kurz nach der Entwöhnung eine reduzierte Menge an Kalorien aufnahmen, eine höhere Lebensdauer und ein durchschnittlich geringeres Körper- und Organgewicht hatten als Ratten, die AL gefüttert wurden. Ein verzögertes Wachstum, das man auf die geringere Kalorienaufnahme der Tiere zurückführt, wurde als ursächlich für die Verlängerung der Lebensdauer angenommen. Zuspruch für die Hypothese kam von einer Studie von Barrows und Roeder (1965). Sie zeigten, dass eine KR um 50 % bei ausgewachsenen Ratten im Alter von 12 Monaten in keiner signifikanten Verlängerung der Lebensdauer resultierte. Im Vergleich zur AL-gefütterten Kontrollgruppe konnte eine kleine, aber bedeutsame Verringerung der mittleren Lebensdauer der KR-Gruppe beobachtet werden.

In weiteren Studien konnte jedoch eine signifikante Erhöhung der mittleren und maximalen Lebensdauer an adulten Nagetieren unter KR belegt werden (Ross 1972; Weindruch und Walford 1982; Yu et al. 1985). Z. B. konnten Weindruch und Walford (1982) zeigen, dass eine KR bei Mäusen im Alter von 12 Monaten zu einer Verlängerung der mittleren und maximalen Lebensdauer führt. Die Studie von Yu et al. (1985) untersuchte die Wirkung einer KR um 40 % an Ratten in verschiedenen Phasen des Wachstums. Es wurden vier Gruppen gebildet (siehe Tab. 4.1.1).

Tab. 4.1.1: Ernährungsprotokoll der Ratten und Aufteilung in Gruppen (modifiziert nach Yu et al. 1985)

Die Kontrollgruppe hatte die geringste mittlere und maximale Lebensdauer, darauf folgte die Gruppe 3, die nur in der Phase des schnellen Wachstums unter KR lebte. Die Gruppe 2 und 4, die die längste Zeit ihres Lebens unter KR lebten, hatten die längste mittlere und maximale Lebensdauer. Interessanterweise war eine KR ab dem 6. Lebensmonat genauso effektiv, bezogen auf die Verlängerung der maximalen Lebensdauer, wie eine schon sehr früh begonnene KR (Abb. 4.1.1).

Abb. 4.1.1: Überlebenskurve für die Gruppen 1, 2, 3 und 4 (Anzahl je Gruppe: 40 Tiere), jeder Punkt repräsentiert ein Tier (modifiziert nach Yu et al. 1985).Anmerkung: 1: Kontrollgruppe, 2: KR über das ganze Leben, 3: KR nur zu einer Phase des schnellen Wachstums, 4: KR im fast ausgewachsenen Stadium

Die Ergebnisse aus den Studien von Ross (1972), Weindruch und Walford (1982) und Yu et al. (1985) sprechen gegen die Hypothese der Wachstumsretardierung, weil sie alle zeigen konnten, dass eine KR auch bei ausgewachsenen adulten Nagetieren zu einer Verlängerung der mittleren und maximalen Lebensdauer führt. Im Widerspruch dazu zeigten Barrows und Roeder (1965), dass eine KR bei adulten Ratten zu einer verringerten mittleren Lebensdauer führte. Allerdings könnte dieses widersprüchliche Ergebnis in der Durchführung der Studie begründet liegen. Die KR-Gruppe dieser Studie erhielt nur 50 % der Nahrung der AL gefütterten Kontrollgruppe sowie keine Ergänzung mit Vitaminen oder Mineralien. Es ist vorstellbar, dass die verringerte mittlere Lebensdauer der KR-Gruppe dieser Studie eine Folge von Mangelernährung ist.

Von den oben genannten Studien sprechen vor allem die Ergebnisse von Yu et al. (1985) gegen diese Hypothese. Würden die Wirkungen der KR über ein verzögertes Wachstum vermittelt werden, müsste einer KR in der Phase des schnellen Wachstums die größten Auswirkungen auf die Lebensdauer haben und im ausgewachsenen Zustand der Tiere keine oder kaum eine Wirkung zeigen.

4.2 Reduktion des Körperfettanteils

Berg und Simms (1960) stellten als erste die Hypothese auf, dass die lebensverlängernden Auswirkungen einer KR in der Reduktion des Körperfettanteils begründet liegen. Die Basis ihrer Hypothese ergab sich aber nicht direkt aus den Ergebnissen ihrer Studie, weil sie in dieser das Körperfett der Tiere nicht maßen. Sie zeigten in ihrer Studie lediglich, dass eine KR bei Ratten zu weniger Läsionen und Tumoren und einer höheren Überlebensrate im Vergleich zu einer AL-Fütterung führt. Sie stützten ihre Hypothese nur auf die Annahme, dass eine KR zu einem verringerten Körperfettanteil führen müsste und dass ein erhöhter Körperfettanteil beim Menschen mit negativen Folgen für die Gesundheit und einem verfrühten Ableben in Verbindung gebracht wird (Masoro 2005).

Dass eine KR zu einem geringeren Körperfett führt, konnte in vielen Studien an Nagetieren (Bertrand et al. 1980; Harrison et al. 1984), an Primaten (Colman et al. 1998; Colman et al. 1999) und auch am Menschen (Racette et al. 2006) gezeigt werden.

Bertrand et al. (1980) untersuchten in einer Studie den Körperfettgehalt in Ratten unter KR oder AL-Fütterung über die gesamte Lebensdauer. Sie konnten feststellen, dass der Körperfettgehalt bei den meisten Ratten beider Gruppen über die Lebensdauer ansteigt bis etwa 75 % der Lebensdauer erreicht sind und er dann wieder abnimmt. Die Ratten der KR-Gruppe hatten zu jeder Zeit einen geringeren Körperfettanteil und hatten eine signifikant verlängerte mittlere und maximale Lebensdauer im Vergleich zur Kontrollgruppe. Auf Basis einer Korrelationsanalyse scheint die Schlankheit der Ratten unter KR kein bedeutender Faktor hinsichtlich der verlängerten Lebensdauer zu sein. Sie fanden für die Kontrollgruppe keinen signifikanten Zusammenhang zwischen dem maximal beobachteten Körperfettanteil und der Lebensdauer, für die KR-Gruppe jedoch schon. Also hatten die Ratten unter KR mit dem höchsten Körperfettanteil die längste Lebensdauer.

In einer weiteren Studie, in der der Einfluss des Körperfetts auf die Auswirkungen der KR untersucht wurde, wurden Mäuse mit genetisch bedingtem Übergewicht (obese mouse; ob/ob) und normale Mäuse eines Inzuchtstammes C57BL/6J (B6) jeweils in zwei Gruppen, eine Kontrollgruppe mit AL-Fütterung und eine KR-Gruppe eingeteilt. Beide KR-Gruppen wurden um das gleiche Maß restringiert und die Menge an Futter wurde so gewählt, dass die ob/ob-Mäuse unter KR das gleiche Körpergewicht wie die AL gefütterten B6-Mäuse halten konnten. Diese Menge war etwa zwei Drittel der Menge, die die B6-Mäuse unter AL-Fütterung fraßen und weniger als die Hälfte der Menge, die die ob/ob-Mäuse unter AL-Fütterung fraßen (Tab. 4.2 1) (Harrison et al. 1984).

Tab. 4.2.1: Gewicht, Nahrungsmenge und Lebensdauer von B6-Mäusen und ob/ob-Mäusen mit genetisch bedingten Übergewicht (modifiziert nach Harrison et al. 1984).

Anmerkung: Alle Mäuse waren weiblich. Das Körpergewicht und der Körperfettanteil wurde für 6 – 12 Monate alte Tiere bestimmt (n = 4 – 8 pro Gruppe). Die untersuchten Tiere unterschieden sich nicht signifikant im Alter. Die Nahrungsmengen stellten Durchschnittswerte dar, die in einer Woche nach 4,5 Monaten und jeweils 8 Tieren/Gruppe ermittelt wurden. Die Ergebnisse sind dargestellt als Durchschnittswerte ± SEM. Lebensdauer ist angegeben in Tagen. Die maximale Lebensdauer ist angegeben als die Spanne der am längsten lebenden 10 % der Gruppe. Für die Lebensdauerdaten (n= 29 – 39 pro Gruppe)

Es konnte beobachtet werden, dass die ob/ob-Mäuse unter KR trotz ihres immer noch sehr hohen Körperfettanteils von fast 50 % eine deutliche verlängerte mittlere und maximale Lebensdauer aufwiesen (Tab. 4.2 1). Die Verlängerung der Lebensdauer der ob/ob-Mäuse unter KR fiel höher aus als bei den B6 Mäusen unter KR, was wahrscheinlich mit dem höheren Grad der Restriktion der ob/ob-Mäuse zusammenhängt (Harrison et al. 1984).

Die Ergebnisse der Studien sprechen stark gegen die Reduktion des Körperfettanteils als ursächlichen Mechanismus für die Wirkungen der KR. Das Ergebnis der Studie von Bertrand et al. (1980), das eine positive Korrelation in der KR-Gruppe zwischen dem maximalen beobachteten Körperfett und der Lebensdauer zeigt, muss jedoch in seiner Aussagekraft hinterfragt werden. Die Daten, die zu dieser Korrelation führten, waren lediglich aus 16 Ratten der KR-Gruppe gewonnen worden. Dennoch führten diese beiden Studien dazu, dass unter den meisten Forschern die Hypothese des verringerten Körperfettanteils als widerlegt galt (Barzilai und Gupta 1999).

Barzilai und Gupta (1999) veröffentlichten ein Paper mit dem Namen Revisiting the Role of Fat Mass in the Life Extension Induced by Caloric Restriction, in dem sie die neuen Erkenntnisse über das Fettgewebe als endokrines Organ mit den Wirkungen der KR in Verbindung brachten. Sie nahmen an, dass vor allem das viszerale Fettgewebe (VF) und die im Fettgewebe gebildeten und sezernierten Peptide wie der Tumor-Nekrose-Faktor α (TNF-α) und Leptin eine übergeordnete Rolle für die Wirkung der KR einnehmen.

Muzumdar et al. (2008) untersuchten in einer Studie die Auswirkungen einer Entnahme des VF auf die Lebensdauer im Vergleich zu einer KR. Dazu bildeten sie drei Gruppen: (1) eine Kontrollgruppe, die AL gefüttert wurde; (2) eine KR-Gruppe mit einer KR um 40 %; und (3) eine Gruppe mit Ratten, die auch AL gefüttert wurden, aber denen im Lebensalter von 5 Monaten ein Teil des VF entnommen wurde (VF-Gruppe). Sie konnten zeigen, dass die KR-Gruppe im Mittel das geringste Gewicht, den geringsten Körperfettanteil und die längste mittlere und maximale Lebensdauer von allen drei Gruppen aufwies. Die VF-Gruppe und die Kontrollgruppe hatten über die gesamte Lebensdauer im Mittel keine signifikanten Unterschiede im Körpergewicht, jedoch hatte die VF-Gruppe signifikant weniger viszerales Fettgewebe als die Kontrollgruppe. Die VF-Gruppe hatte eine verlängerte mittlere und maximale Lebensdauer im Vergleich zur Kontrollgruppe. Die Autoren stellten einen Vergleich hinsichtlich der Verlängerung der mittleren Lebensdauer der KR- und der VF-Gruppe auf und konnten zeigen, dass die KR-Gruppe eine um 47 Wochen längere und die VF-Gruppe eine um 9,5 Wochen längere Lebensdauer als die Kontrollgruppe zeigten. Daraus schlussfolgerten sie, dass etwa 20 % der Lebensdauer verlängernden Wirkung der KR auf die Veränderungen im viszeralen Fettgewebe zurück zu führen sei.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine Reduktion des Körperfettanteils als ursächlicher Faktor für die Wirkungen der KR als alleiniger Mechanismus eher ausgeschlossen werden kann. Die von Berg und Simms (1960) auf einfache Annahmen basierende Hypothese konnte durch die Erkenntnisse von Bertrand et al. (1980) und Harrison et al. (1984) vorerst widerlegt werden, auch wenn die Studien Schwächen aufwiesen. Die Hypothese der Reduktion des Körperfettanteils erweitert um die Annahme, dass das Fettgewebe durch seine Rolle als endokrines Organ und den komplexen Wechselwirkungen der sezernierten Hormone, die teilweise die Wirkung der KR erklären könnten, erscheint plausibler und wird auch durch den Versuch von Muzumdar et al. (2008) bestärkt. Eine endgültige Aussage zur Rolle des Fettgewebes für die Wirkungen der KR kann jedoch nicht gemacht werden. Dazu bedarf es weiterer Forschung.

4.3 Reduktion der Stoffwechselrate

Aufbauend auf der Rate of Living Theory (siehe Kapitel 2.1) stellte Saccher (1977) die Hypothese auf, dass die lebensverlängernde Wirkung der KR auf eine verringerte Stoffwechselrate pro Masseneinheit unter einer KR zurück zu führen sei. Seine Hypothese basierte auf Berechnungen, die er mit Daten einer Studie von Ross (1972) durchführte. Er schloss aus seinen Berechnungen, dass die Ratten unter KR eine geringere Menge an Nahrung pro Masseneinheit aufnahmen, aber die Kalorienaufnahme pro Masseneinheit bezogen auf die gesamte Lebensdauer sich zwischen diesen und den AL gefütterten Ratten nicht unterschieden (Masoro et al. 1982).

Die einzigen Daten, die für die Hypothese sprechen, sind Daten aus Kurzzeitstudien, die eine verringerte Stoffwechselrate durch eine KR belegen. Bei Rhesusaffen konnte in einer Kurzzeitstudie, die eine monatliche Abnahme der Kalorienhöhe um 10 % der Ausgangsmenge (AL-Fütterung) über 3 Monate untersuchte, eine signifikant geringere Stoffwechselrate pro kg fettfreier Körpermasse festgestellt werden (Lane et al. 1996). Belegt werden konnte auch, dass eine kurzfristige verringerte Kalorienaufnahme zu einer verringerten Stoffwechselrate beim Menschen führt (Lammert und Hansen 1982; Heyman et al. 1992; Velthuis-te Wierik et al. 1995).

Die Studienlage, die gegen die Hypothese der verringerten Stoffwechselrate als zugrunde liegenden Mechanismus für die lebensverlängernde Wirkung der KR spricht, erscheint eindeutig:

Masoro et al. (1982) konnten in einer Studie zeigen, dass eine KR um 40 % bei Ratten zu keiner geringeren Kalorienaufnahme pro Masseneinheit im Vergleich zu der AL gefütterten Kontrollgruppe führt. Die Kalorienaufnahme pro Masseneinheit bezogen auf die gesamte Lebensdauer war für die Ratten unter KR sogar höher als die der AL gefütterten Ratten.

McCarter et al. (1985) untersuchten in einer weiteren Studie die Stoffwechselrate von Ratten unter KR im Vergleich zu AL gefütterten Ratten. Die Stoffwechselrate wurde für 23,75 Stunden anhand des Sauerstoffverbrauchs und der Kohlenstoffdioxidproduktion für jedes Tier einzeln bestimmt. Sie konnten feststellen, dass die Stoffwechselrate pro kg Körpergewicht der Tiere unter KR höher als die der AL gefütterten Tiere war. Bezüglich der Stoffwechselrate pro kg fettfreier Körpermasse konnten sie keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen feststellen.

Auch eine Studie von McCarter und Palmer (1992) brachte weitere Evidenz gegen die Hypothese der verringerten Stoffwechselrate. Sie untersuchten die tägliche Stoffwechselrate von Ratten unter KR und von AL gefütterten Ratten über die gesamte Lebensdauer. Die Stoffwechselrate wurde indirekt durch Messung des O₂- und CO₂-Gehaltes der Luft, die in den Käfig hinein und hinaus strömt, gemessen. Sie konnten für beide Gruppen gleiche Veränderungen der täglichen Stoffwechselrate über die Lebensdauer feststellen, mit einem Anstieg der Stoffwechselrate zwischen dem 2. und 6. Lebensmonat, einer konstanten Rate zwischen dem 6. und 18. Lebensmonat und einem leichten Anstieg ab dem 18. Lebensmonat. Die Stoffwechselrate pro kg fettfreier Körpermasse unterschied sich über die gesamte Lebensdauer nicht zwischen den beiden Gruppen, ausgenommen einer kurzen Phase nach der Einführung der KR, in der die Ratten unter KR eine niedrigere Stoffwechselrate als die AL gefütterten Ratten hatten.

Auch bei D. melanogaster konnte keine Veränderungen des Grundumsatzes pro Körpermasse, gemessen durch den Sauerstoffverbrauch oder die Wärmeproduktion, unter KR im Vergleich zu nicht restringierten Fliegen beobachtet werden (Hulbert et al. 2004).

In einer Studie an Rhesusaffen, in der die Stoffwechselrate nach 11 Jahren KR um 30 % untersucht wurde, konnte kein signifikanter Unterschied der Stoffwechselrate pro kg fettfreier Körpermasse im Vergleich zu der AL gefütterten Kontrollgruppe gefunden werden (Blanc et al. 2003).

Auf kurze Sicht scheint eine KR zu einer verringerten Stoffwechselrate pro kg fettfreier Masse im Vergleich zu einer AL-Fütterung zuführen. Eine langfristige oder lebenslange KR führt jedoch zu keiner verringerten Stoffwechselrate pro kg fettfreier Körpermasse (McCarter et al. 1985; Blanc et al. 2003). Die höhere Kalorienaufnahme pro Masseneinheit bezogen auf die Lebensdauer unter KR spricht auch gegen die Hypothese. Eine verringerte Stoffwechselrate scheint nicht nötig für die Auswirkungen der KR auf die Lebensdauer zu sein, und somit kann sie als alleiniger zugrunde liegender Mechanismus der KR eher ausgeschlossen werden.

4.4 Verringerung des oxidativen Stresses

Wie in Kapitel 2.2 angesprochen werden oxidative Schäden an der DNA, Proteinen, Lipiden und vor allem an den Mitochondrien als ein wesentlicher Faktor für das Altern angesehen. Der oxidativen Stress-Hypothese des Alterns nach, sind die altersbedingten Funktionsverluste auf die progressiven und irreversiblen Anhäufungen von oxidativen Schäden an Molekülen zurückzuführen. Die Anhäufung von oxidativen Schäden wird wesentlich durch drei Faktoren bestimmt: (1) eine erhöhte Produktion von freien Radikalen und anderen reaktiven Molekülen (vor allem reaktive Sauerstoffspezies (ROS)); (2) verringerte antioxidative Abwehrmechanismen; und (3) verringerte Effizienz in der Reparatur und im Entfernen von geschädigten Molekülen (Sohal und Weindruch 1996).

Es wurde postuliert, dass die KR ihre Wirkungen durch eine Verringerung des oxidativen Stresses entfaltet, in dem sie entweder die Entstehung von freien Radikalen verringert oder die Abwehr- und/oder Reparaturmechanismen hochreguliert (Sohal und Weindruch 1996; Yu 1996). In vielen Studien an Nagetieren konnten unter KR verringerte Marker für oxidativen Schäden in verschiedenen Geweben festgestellt werden (Sohal und Weindruch 1996; Merry 2004). Die verringerten Schäden lassen sich größtenteils auf eine verringerte Produktion von ROS in den Mitochondrien zurückführen. Dabei wurden die Daten, die zu diesem Ergebnis führten, hauptsächlich durch die Analyse von isolierten Mitochondrien und unter nicht physiologischen Bedingungen erhoben (Merry 2004). Auch bei Rhesusaffen unter KR und in Kurzzeitstudien am Menschen (CALERIE Phase 1) konnten verringerte Marker für oxidative Schäden gefunden werden (Zainal et al. 2000; Meydani et al. 2011). Houthoofd et al. (2003) konnten in C. elegans unter KR und auch in langlebigen Mutanten des Fadenwurms eine erhöhte Aktivität der beiden antioxidativen Enzyme Superoxid Dismutase (SOD) und Katalase beobachten.

Eine Möglichkeit, um zu überprüfen ob oxidative Schäden oder vermehrter oxidativer Stress das Altern und die Lebensdauer beeinflussen, ist die Manipulation von Genen, die für die Expression von antioxidativen Systemen wichtig sind (Pérez et al. 2009). In D. melanogaster und auch in Mäusen konnten durch Mutationen in Genen, die zu einer geringeren Aktivität der SOD führen, ein erhöhter oxidativer Stress und eine verringerte Lebensdauer beobachtet werden (Phillips et al. 1989; Elchuri et al. 2005). Kontroverse Ergebnisse lieferten van Remmen et al. (2003): Sie untersuchten Mäuse, die heterozygot für das sod2 Gen (sod2 +/- Mäuse) waren. Die sod2 +/- Mäuse zeigten eine lebenslange verringerte Aktivität der Mangan abhängigen Superoxid Dismutase (MnSOD) im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen. Die Autoren konnten zeigen, dass verschiedene Gewebe der sod2 +/- Mäuse über die gesamte Lebensdauer mehr oxidative Schäden aufwiesen als Gewebe der Wildtyp-Mäuse. Die erhöhten oxidativen Schäden an der DNA der sod2 +/- Mäuse standen im Zusammenhang mit einem erhöhten Auftreten von Krebs. Die Lebensdauer der sod2 +/- Mäuse unterschied sich jedoch nicht von der der Wildtyp-Mäusen, und es konnten auch keine sonstigen Anzeichen eines früheren Alterns bei den sod2 +/- Mäusen beobachtet werden. Zusätzlich konnten Pérez et al. (2009) zeigen, dass transgene Mäuse mit einer Überexpression von einem antioxidativen System (Katalase oder MnSOD oder der Kupfer-Zink-Superoxid-Dismutase) oder in Kombination keine Verlängerung der Lebensdauer im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen aufwiesen. Schriner et al. (2005) konnten wiederum zeigen, dass bei transgenen Mäusen eine Überexpression der Katalase entweder in den Zellkernen, den Peroxisomen oder den Mitochondrien zu einer verlängerten mittleren Lebensdauer führte. Eine signifikant verlängerte maximale Lebensdauer konnten sie aber nur bei einer Überexpression der Katalase in den Mitochondrien beobachten.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die KR oxidative Schäden an verschiedenen Geweben verringert und dies wahrscheinlich auch durch eine vermehrte Aktivität von antioxidativen Enzymsystemen geschieht. Die Frage, ob die verringerten oxidativen Schäden der zugrunde liegende Mechanismus der Lebensdauer verlängerten Effekte der KR sind, bleibt ungeklärt. Die kontroversen Ergebnisse der genannten Studien, die die erhöhten oder verringerten oxidativen Schäden durch Über- oder Unterexpression von verschiedenen antioxidativen Systemen auf die Lebensdauer untersuchten, zeigten keine einheitliche Wirkungen auf die Lebensdauer. Auch wenn die verringerten oxidativen Schäden durch eine KR keine Auswirkungen auf die Lebensdauer haben sollten, liefert die Studie von van Remmen et al. (2003) Hinweise darauf, dass sich verringerte oxidative Schäden günstig auf die Entstehung von Krebs auswirken könnten.

4.5 Veränderungen der Wachstumshormon-IGF-1-Achse

Das Wachstumshormon (growth hormone; GH) ist ein Proteinhormon, das im Hypophysenvorderlappen gebildet wird und viele direkte und indirekte Effekte auf Zellen und Gewebe hat. GH hat z. B. Einfluss auf das Knochen- und Gewebewachstum und nimmt Einfluss auf den Kohlenhydrat-, Fett- und Proteinstoffwechsel. Direkte biologische Aktivitäten des GH sind die Bindung an Rezeptoren (growth hormone receptor; GHR), die Internalisierung des Hormon/Rezeptor-Komplexes und die Aktivierung von Proteinen, die an der Signaltransduktion beteiligt sind (Coschigano et al. 2000). In frühen Lebensphasen des Menschen sind die GH-Spiegel im zirkulierenden Blut hoch. Sie sind mit verantwortlich für das schnelle Körperwachstum und nehmen nach dem Erreichen der physischen und geschlechtlichen Reife ab. Somit sind die Plasmaspiegel des GH in älteren Personen viel geringer als in jungen Erwachsenen. Der altersbedingte Abfall der GH-Spiegel kommt primär durch eine reduzierte hypothalamische Sekretion des GH-releasing hormone (GHRH) zustande. Daraus resultiert eine Abnahme der GH Biosynthese im Hypophysenvorderlappens. Dies hat zur Folge, dass auch der Spiegel an IGF-1, der einen Schlüsselmediator für die Wirkung des GH darstellt, abnimmt. Ein altersbedingter Abfall an GH kann auch bei vielen anderen Säugetieren beobachtet werden (Bartke 2008). Einige altersbedingte Veränderungen wie die Abnahme an Muskelmasse, ein erhöhter Körperfettanteil und eine verringerte Libido werden auf die geringen GH- und IGF-1-Spiegel im Alter zurückgeführt. Aus diesem Grund findet eine Substitution mit GH vielfach als Anti-Aging-Mittel Verwendung. Jedoch wird diese Verwendung stark kritisiert, da keine Erkenntnisse aus Langzeitstudien vorliegen, die eine sichere Verwendung belegen (Bartke et al. 2000).

Anders als erwartet, wird die Verbindung zwischen der GH-IGF-1-Achse und der KR nicht wie auf Effekte von erhöhten GH- und IGF-1 Spiegeln zurückgeführt, sondern auf verringerte. Eine Reihe von Mutationen in Genen von Mäusen, die die Aktivität der GH-IGF-1-Achse verringern oder die GHR beeinflussen, führen zu einer verlängerten Lebensdauer dieser (Brown-Borg et al. 1996; Coschigano et al. 2000; Flurkey et al. 2001). Coschigano et al. (2000) untersuchten Mäuse mit einer Deletion des GHR/BP-Gens, die zu einem GHR Mangel führt und somit zu weniger Aktivität der GH-IGF-1-Achse. Die Autoren verglichen drei Gruppen miteinander: (1) eine Gruppe mit transgenen Mäusen, die keine Deletion des Gens hatte (+/+); (2) eine Gruppe mit heterozygoten Mäusen (+/-); und (3) eine Gruppe mit homozygoten Trägern dieser Deletion (-/-). Die -/- Mäuse hatten eine geringere Wachstumsrate als die Mäuse der anderen beiden Gruppen, und sie hatten weniger als 10 % IGF-1 im Plasma im Vergleich zu den +/+ Mäusen. Die -/- Mäuse hatten eine signifikant verlängerte Lebensdauer im Vergleich zu den anderen beiden Gruppen (Tab. 4.5. 1).

Tab. 4.5.1: Die mittlere Lebensdauer von Mäusen mit einer Deletion im GHR/BP-Gen im Vergleich zu transgenen und heterozygoten Mäusen (modifiziert nach Coschigano et al. 2000)

Anmerkung: ᵃ mittlere Lebensdauer ± SE. ᵇ p< 0,01 im Vergleich zu +/+. ᶜ p< 0,0002 im Vergleich zu +/+

In weiteren Untersuchungen an Mausmodellen mit anderen Genmutationen, die die GH-IGF-1-Achse oder die GHR in ihrer Aktivität mindern, konnten ähnliche Auswirkungen auf die mittlere und auch maximale Lebensdauer gefunden werden (Brown-Borg et al. 1996; Flurkey et al. 2001).

Sonntag et al. (1992) konnten zeigen, dass eine KR bei Mäusen zu einem etwa um 30 % verringerten IGF-1-Spiegel im Vergleich zu AL gefütterten Mäusen führt und die normalerweise im Alter beobachtbare Abnahme des IGF-1 Spiegels ausbleibt. Dieses Ergebnis liefert einen Hinweis für die Annahme, dass die Effekte der KR auf eine verringerte Aktivität der GH-IGF-1-Achse zurückzuführen sind.

Eine Studie von Bonkowski et al. (2006) liefert Evidenz für diese Annahme. Sie untersuchten Mäuse, bei denen die Expression eines Gens, das für die Ausbildung des GHR und des GH bindenden Proteins (GH binding protein; GHBP) wichtig ist, ausgeschaltet wurde (knock-out; KO). Diese GHRKO-Mäuse wurden entweder AL gefüttert oder unter 30 % KR gesetzt und zusätzlich wurden auch Kontroll-Mäuse, ohne Gen-KO, in eine KR-Gruppe und eine AL-Gruppe eingeteilt. Sie konnten eine verlängerte mittlere und maximale Lebensdauer der AL-GHRKO-Mäuse, der Kontroll-Mäuse unter KR und der KR-GHRKO-Mäuse im Vergleich zu den AL gefütterten Kontroll-Mäusen beobachten. Ein Vergleich der AL-GHRKO- und KR-GHRKO-Mäuse zeigte jedoch, dass die KR zu keiner weiteren Verlängerung der mittleren oder maximalen Lebensdauer führte. Zusätzlich konnte eine verbesserte Insulinsensitivität der AL-GHRKO-Mäuse festgestellt werden. Jedoch konnte diese durch eine KR nicht weiter verbessert werden. Eine weitere Studie von Hursting et al. (1993) untersuchte die Auswirkungen einer KR bei Ratten, denen Zellen von an Leukämie erkrankten Ratten transplantiert wurden. Die um 25 % restringierten Ratten hatten etwas weniger als 50 % der Menge an GH und IGF-1 im Serum und eine geringere Ausbreitung an Neoplasien als die AL gefütterte Kontrollgruppe. Die Autoren führten die tumorsuppressive Wirkung der KR auf die verringerten GH-und IGF-Spiegel unter KR zurück. Weiteren Zuspruch für die Rolle der GH-IGF-1-Achse in der Wirkung der KR kommt aus Studien am Wurm C. elegans und der Taufliege D. melanogaster. Für die beiden Modellorganismen gibt es viele Hinweise, dass der Insulin/IGF-1-Singnalweg für die Wirkungen der KR eine Rolle spielt (nähere Erläuterung in Kapitel 4.6). Da in den beiden Spezies aber keine getrennten Rezeptoren für Insulin und IGF-1 vorliegen, kann hier nicht direkt zwischen den durch Insulin oder IGF-1 vermittelten Effekten unterschieden werden (Masoro 2005). Ausgehend von den Ergebnissen an den Mausmodellen, mit den durch Genmutation erzeugten Veränderungen der GH-IGF-1-Achse und den beobachteten lebensverlängerten Wirkungen, scheinen GH und IGF-1 eine Rolle in den Lebensdauer bestimmenden Mechanismen zu spielen. Eine KR führt zwar zu verringerten GH- und IGF-1-Spiegeln, damit ist aber noch nicht bewiesen, dass diese auch für alle Wirkungen einer KR verantwortlich sind. Die Studie von Bonkowski et al. (2006), in der keine weitere Verlängerung der Lebensdauer oder eine weitere Verbesserung der Insulinsensitivität durch eine KR bei GHRKO-Mäusen gezeigt werden konnte, gibt Hinweise darauf, dass die KR und eine verringerte GH-IGF-1-Achse die Lebensdauer über die gleichen oder überlappende Mechanismen beeinflussen. Zusätzlich lässt die Studie von Hursting et al. (1993) auch Schlüsse dahingehend zu, dass die tumorsuppressive Wirkung, die bei einer KR zu beobachten ist, auf das verringerte Wirken von GH und IGF-1 zurückzuführen ist. Es scheint daher möglich, dass die GH-IGF-1-Achse einen Teil der Wirkungen der KR erklären kann. Es bedarf aber auch hier weiterer Forschung.

4.6 Veränderungen des Glukose-Insulin-Systems

Sowohl bei Nagetieren als auch bei Rhesusaffen unter KR fanden sich verringerten Glukose- und Insulinspiegel im Plasma (Masoro et al. 1992; Kemnitz et al. 1994). Der Hinweis, dass ein verringerter Insulinspiegel eine grundlegende Rolle in der Auswirkung der KR auf die Lebensdauer einnehmen könnte, kam aus Studien mit den Modellorganismen C. elegans und D. melanogaster. Hier hat sich ein Signalweg als wahrscheinlicher Regulator der Lebensdauer herausgestellt, der sogenannte Insulin/IGF-1 Signalweg (IIS). Der IIS hat sowohl zelluläre als auch systemische Komponenten und verbindet Prozesse, die durch eine Nahrungsaufnahme ausgelöst werden wie Wachstum, Stoffwechsel und Reproduktion mit dem Energiestatus des Organismus (Gems und Partridge 2013).

Mutationen in zwei für den IIS wichtigen Genen (daf-2 oder age-1 Gen), konnte die Lebensdauer bei C. elegans um mehr als das doppelte verlängern (Friedman und Johnson 1988; Kenyon et al. 1993). Daf-2 ist ein Gen, das für den einzigen Insulin/IGF-1 Rezeptor in C. elegans kodiert, und age-1 ist wichtig für eine katalytische Untereinheit der im IIS downstream wirkenden Phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K). Für C. elegans haben sich weitere Komponenten des IIS als wichtig für die Regulation der Lebensdauer herausgestellt, darunter der eben genannte Insulin/IGF-1 Rezeptor DAF-2, AGE-1 ein Homolog zur PI3K, einige orthologe Proteine zu der AKT-Kinase (akt-1, akt-2 und sgk-1) und der Forkhead-Transkriptionsfaktor DAF-16 (Kaeberlein et al. 2006; Kaletsky und Murphy 2010). Normalerweise funktioniert der IIS, indem das Substrat an den Rezeptor DAF-2 bindet. Dieser aktiviert dann die PI3K, welche den Transkriptionsfaktor DAF-16 phosphoryliert und ihn damit inaktiviert, sodass er nicht in den Zellkern eindringt und nicht seine Aktivität als Transkriptionsfaktor wahrnehmen kann. Wird der IIS weniger stark aktiviert oder durch Mutationen von Genen wie daf-2 oder age-1 gehemmt, wird DAF-16 am Ende nicht phosphoryliert und dadurch aktiviert und dringt somit in den Zellekern ein und setzt das transkriptionelle Programm in Gang, welches für die Verlängerung der Lebensdauer wichtig ist. Vermutlich handelt es sich beim IIS um einen evolutionär konservierten Signalweg, der auch bei vielen anderen Spezies wie z. B. Fliegen und Mäusen vorkommt. In D. melanogaster findet sich auch nur ein Insulin/IGF-1 Rezeptor (dInR), der in der gleichen Weise zu einer Verlängerung der Lebensdauer wie bei C. elegans führt, wenn eine Mutation des Transkriptionsfaktor dFOXO, ein Homolog zu DAF-16, vorliegt. Säugetiere kodieren mehrere DAF-2 Homologe wie den IGF-1 Rezeptor, den Insulinrezeptor (IR) –A und IR-B, was zu einer größeren Komplexität führt (Kaletsky und Murphy 2010). Der IGF-1 Signalweg scheint auch für die Lebensdauer von Säugetieren wie der Maus eine Rolle zu spielen (siehe Kapitel 4.5).

Ob der IIS auch an der lebensverlängernden Wirkung der KR beteiligt ist, lässt sich überprüfen indem man Modellorganismen mit einer Mutation in einem der für den IIS wichtigen Gene unter KR setzt. Lakowski und Hekimi (1998) konnten zeigen, dass gleichzeitige Mutationen sowohl im eat-2 Gen, die zu einer verringerten Nahrungsaufnahme führt, als auch im daf-2 Gen zu einer längeren Lebensdauer des C. elegans führt als durch eine der Mutationen alleine. Aus diesen Ergebnissen folgerten sie, dass eine KR durch eine eat-2 Mutation in C. elegans die Lebensdauer durch einen anderen Mechanismus als in daf-2 Mutanten verlängert und damit keine Beteiligung des IIS an der Lebensdauer verlängernden Wirkung einer KR in eat-2 Mutanten vorliegt. Auch Houthoofd et al. (2003) untersuchten die Wirkung von zwei unterschiedlichen Methoden der KR bei C. elegans mit Mutationen, die den IIS beeinflussen, und kamen zu ähnlichen Schlüssen. Sie konnten sowohl bei einer KR durch Verdünnung des bakteriellen Nährmediums als auch bei einer KR durch Verdünnung eines keimfreien Nährmediums mit definierten Nährstoffen eine Verlängerung der Lebensdauer von daf-16 Mutanten, die normalerweise eine Verlängerung der Lebensdauer durch eine verringerte Aktivität des IIS unterdrücken, beobachten. Weiterhin konnten sie auch bei daf-2 Mutanten noch eine zusätzliche Verlängerung der Lebensdauer durch beide Methoden der KR feststellen. Bei D. melanogaster hingegen konnte die Lebensdauer verlängernde Wirkung der KR auf den IIS zurückgeführt werden. An langlebigen D. melanogaster Mutanten mit einer Mutation des Insulinrezeptor-Substratproteins chico konnten unter KR die gleichen Auswirkungen auf die Lebensdauer beobachtet werden wie bei normalen D. melanogaster unter KR. Jedoch konnte die maximale Lebensdauer der Mutanten bei einer im Vergleich zu den Kontroll-Fliegen höheren Konzentration der Nahrung beobachtet werden. Daraus schlossen die Autoren, dass die unter KR beobachtete Verlängerung der Lebensdauer abhängig vom IIS ist(Clancy et al. 2002).

Der IIS und seine Funktion als Vermittler der durch die Nahrungsaufnahme ausgelösten Signale lässt die Annahme zu, dass er für die Wirkungen der KR als der oder ein zugrunde liegender Mechanismus agiert.

4.7 Hormesis-Hypothese

Der Begriff Hormesis wird im Gebiet der Toxikologie verwendet und beschreibt eine zweiphasige dosisabhängige Reaktion auf eine toxische Substanz. So führt dieselbe Substanz in einer geringen Dosis zu einer vorteilhaften und in einer hohen Dosis zu einer hemmenden oder schädlichen Wirkung. Die Reaktion einer Zelle oder eines Organismus auf eine geringe Dosis einer toxischen Substanz ist eine Art Anpassungsreaktion, die durch eine Störung der Homöostase ausgelöst wird (Mattson 2008). Allgemein kann Hormesis als der qualitative Unterschied in der Reaktion eines Organismus, der einem chemischen oder physikalischen Agens entweder in einer hohen oder einer niedrigen Konzentration ausgesetzt ist, definiert werden (Calabrese und Baldwin 1998).

Die Hormesis-Hypothese wurde 1998 gleichzeitig von Masoro (1998) und Turturro et al. (1998) aufgestellt. Sie vermuteten, dass die lebensverlängernden Auswirkungen einer KR durch die Hormesis erklärt werden könnten. Demnach führt eine sehr starke Einschränkung der Kalorienaufnahme zu schweren Schäden bis hin zum Tod, wohingegen eine moderate Reduktion der Kalorienzufuhr, wie es bei der KR der Fall ist, zu einer verlängerten Lebensdauer und verzögertem Altern führt.

Nagetiere unter KR zeigen die für eine Hormesis charakteristische Eigenschaft einer erhöhten Resistenz gegen andere schädigende Einflüsse (Masoro 2007). Heydari et al. (1993) konnten beobachten, dass mehr Ratten unter KR (75 %) eine mehrstündige Temperaturerhöhung über 33° C überlebten als AL gefütterte Ratten (16 %) gleichen Alters. Weiterhin konnten Keenan et al. (1997) beobachten, dass Ratten unter einer moderaten KR 2 – 4 mal höhere Dosen von verschiedenen toxischen Substanzen aufnehmen konnten als AL gefütterte Ratten bis erste messbare Effekte auftraten.

Rattan (2001) verfasste eine angepasste Definition der Hormesis bezogen auf die lebensverlängernden Auswirkungen. Er beschreibt Hormesis als die vorteilhaften Auswirkungen durch zelluläre Reaktionen auf andauernden milden Stress. Dieser führt dazu, dass Abwehr-, Instandhaltungs- und Reparaturprozesse stimuliert werden(Rattan 2004).

Für die Hormesis-Hypothese der KR sprechen einige Studien, die zeigten, dass andere milde Stressoren zu einer Verlängerung der Lebensdauer führen. So haben sich andere milde Stressoren wie Hitze, Strahlung oder eine erhöhte Gravitation als wirksam erwiesen, die Lebensdauer von verschiedenen Organismen – darunter S. cerevisiae, C. elegans, D. melanogaster – zu verlängern (Masoro 2007). Somit scheint die Hormesis durchaus als Mechanismus für die lebensverlängernde Wirkung der KR in Frage zu kommen.

Nach Masoro (1998) ist der leicht erhöhte Plasmaspiegel an Glukokortikosteron in Ratten (das wichtigste Glukokortikoid bei Ratten) unter KR ein Anzeichen dafür, dass eine KR zu einem milden anhaltenden Stress führt.

Die molekularen Mechanismen und Signalwege, die bei einer KR zu gesteigerten Abwehr-, Instandhaltungs- und Reparaturprozessen und somit zu einer erhöhten Stressresistenz führen, sind noch nicht vollständig aufgedeckt. Die Sirtuine, die zu der Klasse 3 der Histon / Protein-Deacetylasen gehören, scheinen an der Regulation von Abwehr- und Reparaturprozessen durch die KR beteiligt zu sein (Masoro 2007). Das erste Sirtuin, welches mit der Lebensdauer verlängernden Wirkung der KR in Verbindung gebracht wurde, war der silent information regulator 2 (SIR2) in S. cerevisiae (Lin et al. 2000). Die enzymatische Aktivität der meisten Sirtuine ist abhängig von Nicotinamid-adenin-dinucleotid (NAD) und somit abhängig vom Energiestatus des Organismus. Diese Sirtuine konnten in vielen Organismen gefunden werden. Es finden sich fünf Homologe in Hefen (SIR2 und HST1 – 4), SIR-2.1 in C. elegans, dSIR2 in D. melanogaster und sieben Sirtuine in Säugetieren (SIRT1 – 7) (Frye 2000). Das SIRT1 in Säugetieren deacetyliert eine Vielzahl von Substraten (darunter Transkriptionsfaktoren wie p53, NFkB und forkhead Proteine), die die Stressresistenz der Zellen beeinflussen und könnte somit für die erhöhte Stressresistenz, die bei Säugetieren unter KR beobachtet wird, verantwortlich sein (Haigis und Guarente 2006). Ein weiterer molekularer Mechanismus, der für die hormetischen Effekte verantwortlich sein könnte, ist die Aktivierung von Genen, die für eine Stressantwort wichtig sind (Masoro 2007). Gene, die für die Expression von Hitzeschockproteinen (HSP) zuständig sind, werden durch den Transkriptionsfaktor HSF-1 (Hitzeschock-Faktor-1) aktiviert. Dieser Transkriptionsfaktor liegt bei Würmern, Fliegen und in Säugetierzellen in einer inaktiven Form vor und wird durch erhöhten Stress aktiviert. Die Aktivierung von HSF-1 hat eine erhöhte Expression von HSPs wie die der Familie der HSP70 zur Folge. Dadurch wird die Stressresistenz der Zellen gegen eine Reihe von verschiedenen Stressoren erhöht (Raynes et al. 2012). Raynes et al. (2012) konnten zeigen, dass ein milder Hitzestress bei C. elegans zu einer vermehrten Aktivierung von Genen, die für HSP70 kodieren, führt und der Fadenwurm eine gesteigerte Toleranz gegen Hitzestress aufweist. Gleiches konnten sie auch ohne einen milden Hitzestress an C.elegans unter KR beobachten. Zusätzlich beobachteten sie, dass eine KR und ein milder Hitzestress beim Fadenwurm synergistisch wirken und zu einer noch höheren Aktivierung der hsp70-Gene und einer noch größeren Toleranz gegen Hitze führen. Weiterhin untersuchten sie C. elegans, mit einer homozygoten Deletion des sir2.1-Gens, die zur Synthese eines nicht funktionierenden Proteins führt. Sie konnten feststellen, dass die Aktivierung eines hsp70-Gens im Fadenwurm mit der Deletion unter KR ausblieb und eine KR in Kombination mit einem milden Hitzestresses zu keiner synergistischen Wirkung mehr führte. Somit konnten die Autoren eine Verbindung zwischen den Sirtuinen und der durch die HSPs vermittelten Stressresistenz aufzeigen.

Auch wenn die genauen molekularen Mechanismen, die zu der erhöhten Stressresistenz unter KR führen noch nicht vollständig aufgeklärt sind, scheinen komplexe Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Genen, den synthetisierten Proteinen und der Aktivität von Transkriptionsfaktoren vorzuliegen. Die Studie von Raynes et al. (2012) zeigte, dass die durch verschiedene milde Stressoren ausgelöste erhöhte Stressresistenz teilweise auf den gleichen aktivierten Signalwegen beruhen könnte. Die Hormesis-Hypothese könnte somit einen Teil der Wirkungen einer KR, die mit einer erhöhten Stressresistenz in Verbindung stehen, erklären. Dennoch sind die so breit gefächerten Wirkungen der KR wahrscheinlich nicht allein durch diese Hypothese zu erklären. Masoro (2007) sieht seine Hypothese aber auch nicht als alleinigen Erklärungsansatz für alle Auswirkungen der KR. Vielmehr soll die Hormesis-Hypothese ein übergreifendes Konzept, in dem viele der anderen postulierten Mechanismen einen Teil der Wirkungen erklären können, darstellen.

5 Schlussfolgerung und Ausblick

Die KR ist die am besten erforschte Intervention, die sich als wirksam bewiesen hat, das Altern zu verlangsamen und die Lebensdauer zu verlängern. Die in Kapitel 3.2 und 3.3 angesprochenen Auswirkungen der KR, die sich teilweise in allen untersuchten Spezies beobachten lassen, zeigen das Potential der KR auf, möglicherweise auch die Gesundheit des Menschen zu verbessern.

Dennoch bleiben viele Fragen weiterhin ungeklärt, darunter die, nach den zugrunde liegenden Mechanismen der KR. Auch die Frage, ob eine KR die Lebensdauer des Menschen verlängern kann, wird sich vermutlich, da keine Langzeitstudien am Menschen durchführbar sind, vorerst nicht beantworten lassen. Weitere Studien, an den Mitgliedern der CR-Society könnten in Zukunft weitere interessante Erkenntnisse hinsichtlich der Langzeiteffekte einer KR bringen. Allerdings bleibt die Aussagekraft dieser Studien begrenzt, da es sich lediglich um nicht-kontrollierte Querschnittsstudien handelt (Meyer et al. 2006). Auch die Ergebnisse der Phase 2 der CALERIE-Studie sollen in naher Zukunft veröffentlicht werden und versprechen neue Erkenntnisse über die Wirkung der KR an normalgewichtigen Menschen (Stewart et al. 2013). Zukünftig sollten weitere kontrollierte und randomisierte Studien an gesunden und normalgewichtigen Probanden, wie das CALERIE-Projekt, durchgeführt werden. Ein Fokus könnte dabei besonders auf potentiellen negativen Auswirkungen der KR wie z. B. Einbußen in der kognitiven Leistungsfähigkeit und in der Lebensqualität der Probanden gelegt werden.

Die beiden Studien an Rhesusaffen lieferten bereits wichtige Erkenntnisse über die Auswirkung der KR bei einer langlebigen Spezies. Trotz der teilweise kontroversen Ergebnisse der beiden Studien lässt sich erkennen, dass eine langfristige KR als sicher einzustufen und mit gesundheitlichen Vorteilen verbunden ist. Die schon leichte Restriktion der Kontrolltiere der NIA-Studie und die aus natürlichen Bestandteilen zusammengesetzte Nahrung könnten die kontroversen Ergebnisse der beiden Studien erklären. Somit lassen die Ergebnisse der beiden Studien den Schluss zu, dass Zusammensetzung und Herkunft der Nahrung durchaus Einfluss auf die Gesundheit und die Lebensdauer der Tiere haben. Die Ergebnisse der NIA-Studie lassen eine Interpretation dahingehend zu, dass eine leichte Restriktion der Nahrungsaufnahme Vorteile mit sich bringt, sich eine stärkere Restriktion jedoch kaum zusätzlich positiv auswirkt. Dieser Aspekt ist sehr interessant, da eine zu strikte KR für den Menschen auf lange Sicht gesehen kaum praktikabel ist. Daraus lässt sich eine Implikation für den Menschen ableiten: Möglicherweise ist nur eine weniger strikte Ernährungsintervention nötig, um von den gesundheitlichen Vorteilen zu profitieren. Dieser Ansatz sollte weiter untersucht werden (Mattison et al. 2012; Colman et al. 2014).

Trotz der sehr ausgiebigen Erforschung der KR gibt es viele Kritikpunkte, die die Vergleichbarkeit der Ergebnisse innerhalb einer Spezies, und zwischen den verschiedenen Spezies deutlich erschweren. Die in vielen Studien oft nicht ausreichend beschriebenen Diätprotokolle, die teilweise sehr unterschiedlichen Verfahren der KR und eine nicht einheitliche Handhabung in der Ergänzung der Vitamine und Mineralstoffe können als Kritikpunkte genannt werden (Cerqueira und Kowaltowski 2010). Zusätzlich ist eine AL-Fütterung der Kontrollgruppe als kritisch zu werten. Ein aus der AL-Fütterung resultierendes Übergewicht könnte die Gesundheit und die Lebensdauer der Kontrolltiere negativ beeinflussen. Dadurch können auftretende Unterschiede zwischen den Gruppen nicht eindeutig auf die Auswirkungen einer KR zurückgeführt werden (Sohal und Forster 2014). Die oft nicht klare Verwendung der Begrifflichkeiten erschwert zusätzlich die Vergleichbarkeit der Studien. Oft wird der Begriff KR verwendet, auch wenn eine ausreichende Versorgung mit Vitaminen und Mineralien nicht gesichert ist. Umgekehrt wird der Begriff „Dietary Restriction“ in vielen Studien synonym zu KR verwendet. In anderen Studien hingegen werden beide Begriffe streng voneinander unterschieden (Masoro 2009; Cerqueira und Kowaltowski 2010).

Hinsichtlich der Mechanismen, die für die Wirkungen der KR verantwortlich sind, zeichnet sich ein zu den Prozessen des Alterns ähnlicher Wandel in den Sichtweisen ab: Standen bei den ersten hier beschriebenen Hypothesen einzelne physiologische Veränderungen, die unter KR zu beobachten sind, im Vordergrund wie z. B. die Reduktion des Körperfettanteils, geht man heute nicht mehr von einem alleinigen zugrunde liegenden Mechanismus, sondern von vielen sich gegenseitig beeinflussenden Prozessen aus (Masoro 2009). Die Forschung an Modellorganismen wie C. elegans und D. melanogaster und die Möglichkeiten der Genmodulation bringen immer neue Erkenntnisse, die dazu führen, dass zunehmend mehr der an den Wirkungen der KR beteiligten Gene, Proteine und Signalwege aufgedeckt werden. Die Hormesis-Hypothese war ein erster Versuch, den vielen komplexen Prozessen, die an der Wirkung der KR beteiligt sind, einen Rahmen zu geben. Dennoch geht man heute von einem noch komplexeren Geschehen aus (Masoro 2007, 2009). Die Erforschung der an der Wirkung der KR beteiligten Signalwege hat dazu geführt, dass nach Stoffen gesucht wird, die die Wirkung einer KR mimen können. In den letzten Jahren haben sich einige Stoffe wie z. B. Resveratrol und Rapamycin als potentielle KR-Mimetika herausgestellt. Diese werden weiter erforscht (Wood et al. 2004; Chen und Guarente 2007; Cabo et al. 2014; Si und Liu 2014).

Auch wenn eine KR sich als wirksam für den Menschen erweisen sollte, sind vermutlich nur wenige Menschen bereit langfristig mit einer so starken Einschränkung zu leben. Dennoch bringt die Erforschung der KR viele neue Erkenntnisse und vielleicht die Möglichkeit, mit einem Medikament, ganz ohne Einschränkungen, von den Vorteilen zu profitieren.

6 Zusammenfassung

Eine Kalorienrestriktion hat sich in vielen Spezies als wirksam erwiesen, dass Altern zu verlangsamen, die Lebensdauer zu verlängern und das Auftreten von altersbedingten Erkrankungen wie z. B. Herzkreislauferkrankungen und Krebs zu verzögern. Unter Altern kann die zeitunabhängige Abfolge von sich anhäufenden, progressiven, intrinsischen und schädlichen strukturellen und funktionellen Veränderungen, die sich normalerweise ab der Phase der Reproduktionsreife manifestieren und eventuell im Tod gipfeln, verstanden werden. Es gibt verschiedene Theorien die versuchen die Prozesse des Alterns zu erklären, aber heute sieht man das Altern als einen sehr komplexen und multifaktoriellen Prozess an. Eine Kalorienrestriktion kann durch verschiedene Verfahren durchgeführt werden und wird meistens an kurzlebigen Modellorganismen untersucht. Neben der Höhe der Restriktion, hat sich auch der Zeitpunkt ab dem mit der Kalorienrestriktion begonnen wird als wichtig für die Verlängerung der Lebensdauer erwiesen. Die Auswirkungen einer KR auf die Lebensdauer variieren auch bei verschiedenen Genotypen innerhalb einer Spezies. Seit über 20 Jahren werden zwei große Kalorienrestriktionsstudien an Rhesusaffen durchgeführt. In beiden Studien konnten positive Auswirkungen einer Kalorienrestriktion auf die Gesundheit der Tiere gefunden werden. Hinsichtlich der Verlängerung der Lebensdauer liefern die Studien jedoch kontroverse Ergebnisse. Kontrollierte Langzeitstudien am Menschen können, aufgrund der langen Lebensdauer des Menschen, gesundheitlicher Aspekte und der Zumutbarkeit einer so strengen Nahrungsintervention kaum realisiert werden. Eine Möglichkeit dennoch Einblicke der Wirkung der KR auf den Menschen zu erhalten, sind Beobachtungen an den Einwohnern Okinawas, die in der Vergangenheit wahrscheinlich unter KR ähnlichen Bedingungen gelebt haben, sowie an Menschen, die aus eigener Überzeugung eine KR praktizieren. Zusätzlich liegen Daten aus Kurzzeitstudien am Menschen vor, in denen die Auswirkungen einer KR untersucht wurden. In diesen konnten teilweise zu den Erkenntnissen aus Tierexperimenten ähnliche Auswirkungen einer Kalorienrestriktion gefunden werden. Die Frage, ob eine Kalorienrestriktion auch die Lebensdauer beim Menschen verlängern kann bleibt jedoch ungeklärt. Seit Beginn der Forschung im Gebiet der Kalorienrestriktion wurden viele Hypothesen zu den zugrunde liegenden Mechanismen der KR aufgestellt. Keine der vorgeschlagenen Hypothesen scheint die Auswirkungen einer KR alleine erklären zu können. Vielmehr scheinen viele Prozesse, die sich gegenseitig beeinflussen, an der Wirkung der KR beteiligt zu sein.

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The post Kalorienrestriktion: Ein Überblick zum Stand der Forschung first appeared on Biochemie für dein genetisches Maximum.

Es begann in den 50er Jahren:

Man beobachtete ein paar sehr fettleibige, miteinander verwandte Mäuse und stellte fest, dass die ohne Unterlass aßen. Sie hatten keinen Sättigungsmechanismus, der ihnen sagt, wann genug ist. Und wenn‘s schmeckt, isst man halt einfach immer weiter. Bei einer Gen-Analyse wurde dann eine Mutation in einem Gen festgestellt, welches die Wissenschaftler einfach obese-Gen (fettleibig-Gen) nannten. Es war eine Mutation im Leptin-Gen, der zum frühzeitigen Abbruch des Gens führte. Diese Mäuse hattten somit kein Leptin im Blut.

In den 90ern wurde Leptin dann als das erste Hormon identifiziert, das das menschliche Fettgewebe herstellt. Seitdem ist das Fettgewebe nicht nur Speicher, sondern auch ein endokrines Organ. Vor 20 Jahren war das eine Sensation.

Heute weiß man, was Leptin noch so alles macht. „Sättigung“ war nur die Spitze des Eisbergs.

Warum Leptin heute aktueller denn je ist

Nach Lesen des Handbuchs und des Stoffwechsel-Buchs von Chris merkte ich, dass Leptin ein entscheidender Faktor sein musste, warum mittlerweile 60 % aller Erwachsenen in Deutschland übergewichtig sind. Und, warum Menschen in der Diät so oft rückfällig werden und sich wieder über Schoki und Co. hermachen. Leptin scheint ganz entscheidend zu sein.

Was ist Leptin und wie wird es hergestellt?

Aber der Reihe nach. Leptin ist ein Protein-Hormon, das in den Fettzellen hergestellt und durch Insulin freigesetzt wird. Es dockt im Gehirn an den Leptin-Rezeptor an und wird so über die Blut-Hirn-Schranke in den Hypothalamus geschleust. Der Hypothalamus ist die entscheidende Instanz bei der Produktion verschiedenster Hormone (HPA-Achse).

Es ist also wichtig, dass a) genug Leptin produziert wird und b) muss es auch erfolgreich an den Rezeptor andocken. Leichter gesagt als getan.

Was macht Leptin normalerweise?

Warum ich „normalerweise“ schreibe, wirst Du gleich merken. Leptin ist nämlich in erster Linie ein Sättigungshormon. Oder anders ausgedrückt: Ein Reproduktionssignal. Es wird auf Insulin hin ins Blut abgegeben („Essen ist da!“), also sagt es dem Gehirn zuerst, es soll aufhören zu essen. Dann stößt es die Bildung von Schilddrüsenhormon an — der Stoffwechsel wird beschleunigt, Hitze wird generiert (Fierl, 2000), was wiederum auch die Bildung von Testosteron anheizt, ein Signal für Reproduktion oder auf Deutsch: Liebe machen.

Andere Effekte dieses Wachstumssignals sind die:

• Bildung von Wachstumshormon (GH),
• die Bildung neuer Blutgefäße, Knochen und
• Enzyme des Insulin-Stoffwechsels (Trayhurn, 2003),
• sowie die Aktivierung von Immunzellen (Fernández-Riejos, 2010)

Bleiben wir beim Stoffwechsel: Leptin aktiviert im Muskel AMPK, was die Fettsäure-Aufnahme und -Verbrennung sowie die Bildung von Mitochondrien erhöht (Momken, 2017).

Die Evolution hat sich bei Leptin also gedacht, dass Du …

• erst anständig isst, bevor Du Wachstumsprozesse startest, Mitochondrien bildest und Liebe machst
• Energieüberschuss in Form von Wärme (Schilddrüsenhormon) oder Wachstum wieder abgibst, so verhindert Leptin gleichzeitig die Zunahme der Fettmasse
• nur durch stetiges Essen ein aktives Immunsystem hast. Denn ein aktives Immunsystem braucht Energie.
• aufhörst zu essen, wenn genug ist: Je mehr Fett Du auf der Hüfte hast, desto mehr Leptin wird bei Insulin-Erkennung abgegeben und desto stärker ist die Sättigung. Leptin ist also auch ein Sensor für die Fettmasse.
• Dich nicht überfrisst, Speck ansetzt. Das gewährleistet so, dass für jeden in der Gruppe genug übrig bleibt.

Warum ist Leptin heute ein Problem? Das Leptin-Paradox

Fast 60 % aller erwachsenen Deutschen sind übergewichtig und ungefähr genauso viele leiden an Schlafmangel oder Schlafproblemen. Zwei ganz wichtige Stellschrauben, denn Leptin ist sehr, sehr sensibel. Und wenn Leptin einmal aus der Bahn gerät, zieht es einen Rattenschwanz an Problemen hinter sich her.

Warum Leptin-Paradox?

Die Menge des gebildeten Leptins steigt proportional zur Fettmasse (Lindgarde, 2004)(Magni, 2005). Übergewichtige haben also genug Leptin im Blut. Allerdings haben Übergewichtige durch eine chronische low-grade-Entzündung zu viele Entzündungssignale (TNFα, IL-6) sowie zu viele Triglyzeride im Blut. Und die verhindern, dass Leptin an den Rezeptor binden kann (Banks, 2004). Der übergewichtige Mensch wird leptinresistent (Jequier, 2002)(Considine, 1996). Im Hypothalamus kommt kein Leptin mehr an, obwohl genug davon da ist. Das ist das Paradox. Die Menschen werden nur noch übergewichtiger, weil Leptin nicht mehr wirkt und der Sättigungsmechanismus außer Kraft tritt (El-Haschimi and Lehnert, 2003).

Das andere Extrem: Leptin-Mangel

Dass Leptin auch im anderen Extrem unschön sein kann, siehst Du bei einem Leptin-Mangel. Jeder von uns hatte schon einmal Leptin-Mangel: nämlich dann, wenn man eine Nacht durchgearbeitet und am nächsten Tag gegessen hat, was der Kühlschrank hergab.

Schlafmangel führt nämlich zu Leptin-Mangel (Taheri, 2004). Ein riesiges Problem in unserer High-performance-Gesellschaft, in der die Leute denken, sie können mit 5 Stunden Schlaf pro Nacht problemlos durchs Leben gehen. Nein. Schlafmangel ist ein Punkt, wo die Regulation aus der Bahn gerät, kommt Übergewicht dazu ist das Chaos vorprogrammiert. Denn die Rechnung „Übergewicht macht zu viel Leptin, Schlafmangel macht zu wenig Leptin, also ist das ausgeglichen“ geht nicht auf.

Chronisches Energiedefizit führt zu Leptin-Mangel. Das ist der Fall bei zu exzessivem Sport (Joro, 2016). Das ist der Fall bei Dauer-Diät. Das führt zusammen mit Cortisol dazu, dass tagsüber alles gut läuft, im Gym wie auf der Arbeit, und abends dann der Kühlschrank dran glauben muss. Kommt Dir bekannt vor?

Wer zu wenig isst (Diät, Fasten) und/oder zu viel Sport treibt, dem sacken dann auch die Schilddrüsen-Hormone in den Keller. Der „kaputte Stoffwechsel“: Zu wenig Leptin, zu wenig T3.

Interessant finde ich, dass der Hypothalamus keinen Unterschied macht zwischen dem Fettleibigen, der ohne Sättigung isst, und dem Sport-Fanatiker, der zu wenig isst.

Leptin und die perfekte Diät

Ich habe geschrieben, dass Leptin auch beim Abnehmen eine zentrale Rolle spielt. Denn ein gesunder Leptin-Spiegel sorgt dafür, dass der Betroffene nicht zu viel isst und der Stoffwechsel trotz leichtem Energiedefizit nicht „einschläft“.

Erster Fehler in der Diät ist, wenn das Kaloriendefizit zu hoch ist und Leptin zu stark abfällt. Dann wird der Heißhunger immer größer.

Das größere Problem allerdings ist im Laufe der Diät, dass der Leptin-Spiegel stärker abfällt als die Fettmasse (Campfield, 1996)(Landt, 2001).

Es scheint, als sei Leptin im übergewichtigen Menschen dann nicht für die Sättigung da, sondern für den Schutz der Fettvorräte. Also wird das Fett beschützt und das Überleben in schlechten Zeiten gewährleistet.

Blöd für uns Menschen heute. Denn so funktioniert keine Diät. Und das ist auch das Problem mit den meisten Diäten, die nicht funktionieren. Sie berücksichtigen genau diesen Punkt nicht, dass Leptin zu schnell abfällt.

Wie wird ein Leptin-Abfall in der Diät verhindert?

Dazu müssen in der Diät mehrere Dinge zusammenwirken:

• Das Kaloriendefizit darf nicht zu groß — sonst fällt Leptin nur noch schneller ab. Leider finden sich hier keine Werte in der Literatur. Aber 500 kcal/Tag scheinen erfahrungsgemäß ein guter Wert zu sein.
• Es muss um jeden Preis genug geschlafen werden (7-8 Stunden Minimum pro Nacht!).
• Es müssen genügend Kohlenhydrate, sprich Insulin, in der Diät enthalten sein. Ketogene Diät oder das längerfristige Fasten (nix essen) sind also keine längerfristige Lösung, um Gewicht zu verlieren. Entweder sind ein paar Kohlenhydrate im Alltag integriert (>100g) oder es werden die Glykogen-Speicher hin und wieder mal richtig gefüllt. Auch bekannt als Refeed-Tage. Das verhindert den Leptin-Abfall in der Diät.
• Vitamin A korreliert mit Leptin, und es ist bekannt, dass Vitamin A im Fettgewebe wirkt. Also könnten Innereien (Leber – pures Vitamin A) helfen (Bonet, 2000).
• Damit Leptin problemlos an den Rezeptor docken kann, müssen Entzündung sowie hohe Triglyzeridwerte beseitigt werden. Ein gutes Antioxidans wie Curcumin (TNFα-Inhibitor) sowie Fischöl (Omega-3-Fette senken Triglyzeride) könnten dies bewerkstelligen.
• Kälte sollte ebenfalls eine Rolle spielen, denn Kälte kann — unabhängig von Leptin — die Bildung von Schilddrüsenhormon „anheizen“, um braunes Fettgewebe zu bilden. (Ist Kälte deswegen so effektiv beim Gewichtsverlust?) Allerdings sollten zeitgleich die Entzündungen im Körper angegangen werden, sonst wird T3 ganz schnell zu rT3 deaktiviert.

Ein großes Thema, das wird leider oft vergessen, sind Kalorien! Denn „genügend Kohlenhydrate“, um z. B. die „Glykogenspeicher zu füllen“ bzw. „Insulin höher zu halten“ bringen nichts, wenn damit nicht mal der Energiebedarf gedeckt wird. Denn der wiederum reguliert gerade die Insulin-Konzentration im Blut. Heißt: Kalorien-Restriktion, egal ob mit oder ohne Kohlenhydraten, sorgt für einen Abfall der Insulin-Konzentration — zumindest wenn man es über einen längeren Zeitraum betrachtet.

SO sollte eine Diät für Übergewichtige aussehen! Wer Leptin außer Acht lässt, wird sonst keinen Erfolg haben.

Aber ein ganz großes Fragezeichen bleibt noch:

Wie kommt es dann überhaupt zu Übergewicht?

Ausgehend von einem normalgewichtigen Menschen, der normal isst. Also noch nicht leptinresistent ist. Wie wird so ein Mensch überhaupt übergewichtig, wo doch Leptin bei einem normalen Stoffwechsel so regulierend wirkt, dass Übergewicht gar nicht erst entstehen kann?

Dazu gibt es einige sehr gute Theorien in der Literatur, die ich Dir gerne vorstellen möchte:

• Hoher Fruktosekonsum (Zucker) in Verbindung mit wenig Sport führt zur massiven Bildung von Triglyzeriden im Blut. Das könnte der erste Schritt für eine Leptinresistenz sein (Shapiro, 2008).
• Wird genug Taurin gefüttert, werden fett-gemästete Mäuse nicht leptinresistent (Camargo, 2015). Taurin ist in gutem Fleisch und Meeresfrüchten enthalten und wer zu viel Junk Food isst, hat schnell einen Taurin-Mangel.
• Getreide-Lektine scheinen mit Leptin und dem Rezeptor so zu interagieren, dass das Signalling unterbunden wird (Jönsson, 2005). Also getreidebasierte Nahrungsmittel, die nicht anständig fermentiert wurden. Quasi alle modernen Getreideprodukte (außer Sauerteig). Wahrscheinlich gilt dies auch für schlecht verarbeitete Hülsenfrüchte.
• Vitamin D korreliert invers mit Leptin. Das ist im Winter problematisch, wenn ein Vitamin-D-Mangel so die Leptin-Werte zu sehr erhöht (Naini, 2016). Leptinresistenz durch Vitamin-D-Mangel?
• Eine schlechte Insulinsensitivität (Hyperinsulinämie) führt zu erhöhtem Leptin. Also muss die Insulinsensitivität wieder verbessert werden, z. B. durch Fischöl und Protein (Weigle, 2005). (Wie „macht“ man Insulinsensitivität? Dazu gibt es ein Stoffwechsel-Handbuch von edubily.)
• In alten Versuchstieren reduziert Acetyl-L-Carnitin teilweise die Leptin-Resistenz (Iossa, 2002). Carnitin ist, ähnlich wie Taurin, in unverarbeitetem Muskelfleisch enthalten, v.a. in Hühnchen.

Der ideale Lifestyle, um nicht übergewichtig zu werden?

Aus den letzten zwei Kapiteln geht hervor, wie ein idealer Lifestyle aussehen könnte, der auf Basis eines gesunden Leptin-Stoffwechsels Übergewicht fast unmöglich macht. Dieser Lifestyle deckt sich mit dem, was Chris im Handbuch empfiehlt:

• Genug essen. Keine Dauerdiät, kein Dauerfasten
• Genug schlafen
• Sport an der frischen Luft
• Genügend Antioxidantien (Gemüse, Obst)
• Genügend Omega-3-Fette (Fisch und Meeresfrüchte)
• Genügend gesunde Kohlenhydrate (keine dauerhafte ketogene Diät)
• Kohlenhydrate nicht aus Getreide (außer Sauerteig) oder Hülsenfrüchten (es seidenn, sie sind gut verarbeitet, d.h. gekeimt und abgekocht).
• Zucker in Maßen
• Kein Junk Food
• Kalte Thermogenese (kaltes Wasser: Dusche, See, Meer)
• Genug Sonne im Sommer, Vitamin D zusätzlich (5.000 IU täglich) im Winter
• Viel Protein aus unverarbeiteten, hochwertigen tierischen Quellen (artgerechte Haltung), enthält neben Protein auch Omega-3-Fette, Taurin und Carnitin

Mit so einem Lifestyle machst Du alles richtig. Das hat Chris schon im Handbuch richtig erkannt. Das erkennt auch, wer sich mit Leptin genauer beschäftigt.

Zusatz: Zeichen für Leptinresistenz

Wie kannst Du messen bzw. nachvollziehen, ob Du leptinresistent bist?

• Übergewicht (hohe Fettmasse bedeutet meistens Leptinresistenz)
• TNFα und Triglyzeride im Blut erhöht?
• Hast Du Kohlenhydrat-Heißhunger, besonders nachts?
• Blutbild: Ist T3 erniedrigt, ist rT3 erhöht?
• Cortisol am Abend erhöht?
• Wirst du nie satt?

Fazit – Leptin ist ein Schlüssel

Es werden hier auf edubily immer wieder Stoffwechsel-Master-Hormone beschrieben, etwa T3 oder NO. Diese spielen für einen gesunden Stoffwechsel und einen gesunden Körper eine enorme Rolle.

Leptin ist eine Möglichkeit zu erklären, warum die Gesundheit unserer westlichen Industriegesellschaft den Bach runtergeht. Es fällt schnell auf, was für ein Lifestyle diese Übergewicht-Pandemie verhindern kann: Ein Lifestyle, der neben den richtigen Nährstoffen (Iod, Zink, Magnesium, Vit. D, …) auch Leptin berücksichtigt. Das ist der Schlüssel.

Einzelnachweise

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Momken, Iman; Chabowski, Adrian; Dirkx, Ellen; Nabben, Miranda; Jain, Swati S.; McFarlan, Jay T. et al. (2017): A new leptin-mediated mechanism for stimulating fatty acid oxidation: a pivotal role for sarcolemmal FAT/CD36. In: The Biochemical journal 474 (1), S. 149–162. DOI: 10.1042/BCJ20160804.

Naini, Afsoon Emami; Vahdat, Sahar; Hedaiati, Zahra Parin; Shahzeidi, Safoura; Pezeshki, Amir Hossein; Nasri, Hamid (2016): The effect of vitamin D administration on serum leptin and adiponectin levels in end-stage renal disease patients on hemodialysis with vitamin D deficiency: A placebo-controlled double-blind clinical trial. In: Journal of research in medical sciences : the official journal of Isfahan University of Medical Sciences 21, S. 1. DOI: 10.4103/1735-1995.175144.

Shapiro, Alexandra; Mu, Wei; Roncal, Carlos; Cheng, Kit-Yan; Johnson, Richard J.; Scarpace, Philip J. (2008): Fructose-induced leptin resistance exacerbates weight gain in response to subsequent high-fat feeding. In: Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 295 (5), R1370. DOI: 10.1152/ajpregu.00195.2008.

Trayhurn, Paul (2003): Leptin–a critical body weight signal and a „master“ hormone? In: Sci. STKE 2003 (169), pe7. DOI: 10.1126/stke.2003.169.pe7.

Taheri, Shahrad; Lin, Ling; Austin, Diane; Young, Terry; Mignot, Emmanuel (2004): Short sleep duration is associated with reduced leptin, elevated ghrelin, and increased body mass index. In: PLoS medicine 1 (3), e62. DOI: 10.1371/journal.pmed.0010062.

Hier erhältst du Antworten rund ums Thema “Leptin”

Kann man mit Leptin abnehmen?

Ja, Leptin kann die Gewichtsreduktion unterstützen. Nimmst du Nahrung auf, stellt sich ein Sättigungsgefühl ein. Dies hängt mit einem komplexen Prozess zusammen: Nach dem Essen setzen die Fettzellen Leptin frei. Dieses ist ein Botenstoff, welches sich an den Hypothalamus bindet. Es sendet appetitzügelnde Signale aus, wodurch das typische Völlegefühl ausgelöst wird. Demnach gilt: Wer seinen Leptinspiegel konstant hochhält, verspürt keinen Hunger mehr und nimmt ab.

Wie kann ich Leptin aktivieren?

Leptin ist ein körpereigenes Hormon, dass bei der Nahrungsaufnahme von den Fettdepots aktiviert wird. Leptin wird ebenfalls im Knochenmark, dem Skelett, der Magenschleimhaut, den Zellen in der Brusthaut und in Teilen des Gehirns gebildet.

Ist die Einnahme von Leptin gefährlich?

Leptin wird dem Körper gerne zugeführt, um ein Völlegefühl auszulösen. Weiterhin besitzen allerdings auch übergewichtige Menschen einen hohen Leptinspiegel. Das Hormon wird nämlich in den Fettdepots gebildet. Das heißt, je dicker ein Mensch ist, desto mehr Leptin besitzt er. Befindet sich der Leptinspiegel nun dauerhaft auf einem sehr hohen Niveau, kann dies dem Körper schädigen. So haben amerikanische und britische Wissenschaftler entdeckt, dass die Langzeitpotenzierung unter dem Einfluss von Leptin leiden kann. Sie ist für das Gedächtnis und das Lernen von Bedeutung, weswegen bei einem Leptinüberschuss Gedächtnislücken und sogar Alzheimer auftreten können.

Was ist eine Leptin Störung?

Auf der Welt existieren rund 500 Millionen Übergewichtige. Studien zufolge leiden diese Menschen unter einer Leptinresistenz. Denn obwohl sie einen großen Anteil an Fettdepots besitzen und diese Zellen Leptin ausstoßen, kommt das Signal des Botenstoffes nicht im Gehirn an. Das Sättigungsgefühl stellt sich nicht ein und die fettleibigen Menschen führen ihrem Körper mehr Kalorien zu, als benötigt wird.

Reicht eine Leptinzufuhr zum Abnehmen?

Leptin hilft lediglich beim Abnehmen, ist allerdings nicht für die Gewichtsreduktion verantwortlich. Es ist wichtig, dass man sich ausgewogen ernährt und eine gesunde Lebensweise pflegt. Beispielsweise sollte man ausgiebig schlafen, genügend Wasser trinken und Stress und Hektik vermeiden.

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Was haben wir da gemacht? Wir haben mit Tumorzellen verschiedener Geweben gearbeitet. Humane Tumorzellen, also menschliche Tumorzellen.

Mein Gott … wie empfindlich die sind! Die muss man hegen und pflegen. Die liegen in speziellem Medium. Wichtig ist, dass den Zellen genau das gegeben wird, was sie zum Überleben brauchen. Also beispielsweise ein Substrat, normalerweise Glukose. Dann Proteine, also beispielsweise Albumin. Insulin ist auch wichtig.

Dosiert man allerdings Insulin oder andere Bestandteile zu hoch, dann reagieren die Zellen natürlich, es schalten sich Signalwege an, die normalerweise, also unter physiologischen Bedingungen, gar nicht aktiv sind oder, im wissenschaftlichen Fall, in einem Experiment gar nicht aktiv sein dürfen, da sonst Ergebnisse verfälscht würden.

Wissenschaftler also kümmern sich mit maximaler Konzentration und mit viel Hirnschmalz-Einsatz um die Zellen im Fläschchen.

Setze ich mich morgens an den Computer und klicke mich durchs Internet, also z. B. durch Foren, dann muss ich aufpassen, dass mir die Hähnchenbrust nicht im Hals stecken bleibt. Dort finden sich so, so viele Menschen, die von nix eine Ahnung haben, aber beispielsweise mit NEM-Hochdosen an sich selbst rumschrauben — eben wie das ein großer Mechaniker am Auto tun würde. Der feine Unterschied ist, dass der Mechaniker eine Ausbildung absolviert hat.

Wissen die Leute eigentlich (nicht), was sie da tun?

Es ist schwer diese Problematik anzusprechen. Das beginnt schon mit den Assoziationen der Menschen, Beispiel: Nahrungsergänzungsmittel sollen gut sein, weil irgendwie nützlich für den Körper. Chemikalien oder Pharma schlecht.

Alles ist Chemie. Jeder scheiß Stoff hat seine eigene Pharmakokinetik.

Problem ist genau das, was ich ganz zu Beginn angesprochen habe: Leute kippen sich heute ohne Hirn „Chemie“, also NEM, in den Kopf und aktivieren damit natürlich, aber nicht wissend, irgendwelche Signalwege in den Zellen, blockieren gegebenenfalls andere, ganz wichtige Signalwege. Natürlich geht das. Deshalb hatten wir im Handbuch ganz am Anfang von physiologischen Bereichen gesprochen. Man kann nicht wahllos irgendwelche Substanzen in Höchstdosen einwerfen, höchste Blutspiegel anpeilen.

Gejuckt hat es anscheinend nicht viele. Will man die Komplexität und ganz wichtige Basis-Konzepte vermitteln, heißt es, man „verheddere sich in den Fallstricken der deutschen Sprache“. Nein, falsch. Das hat nichts mit der Sprache zu tun. Das hat etwas mit der Komplexität des Themas zu tun. Das will wenigstens ansatzweise komplex dargestellt werden, sonst ergeben sich nämlich genau die Szenarien, die wir heute haben. Wer hier immer nur abwinkt, der hat einfach keinen blassen Schimmer.

Biologie ist halt anders. Biologie ist nicht Brückenbauen. Das soll hier auch so vermittelt werden. Wer sich mit biologischen Konzepten auseinandersetzt, der muss sich ein anti-populistisches Denken angewöhnen. Das bedeutet mitunter, dass man Text-Passagen eben dreimal lesen muss, bis man sie versteht — wenn man sich aufgrund eigener Kenntnisse überhaupt versteht.

Tja. Die Komplexität beginnt damit, dass Zink aus der Kapsel eben überhaupt nicht mit Zink aus Fleisch zu vergleichen ist. Die große Quintessenz ist, dass es keine einheitlichen Blutwerte gibt, die jeder anstreben muss oder sollte, schon gar nicht was essentielle Mikronährstoffe angeht. Noch nie auf die Idee gekommen, dass dein Körper einzigartig ist? Dass dein Körper komplett andere Bedürfnisse hat als die der Körper deines Nachbarn? Drum: FUCK Blutwert-Optimierung. Bringt eh nix. Du kannst keinen magisch-hohen Blutwert anpeilen, ab dem alles gut wird, der dich zum Weltmeister macht. Viel mehr muss bei jedem Körper andere tasten unterschiedlich lange gedrückt werden, damit schöne Melodien entstehen. Und da sollte man dem Körper nicht allzu sehr ins Handwerk pfuschen.

Wichtig: Das Beheben eines Mangels steht natürlich auf einem anderen Blatt. Es ist enorm wichtig das ordentlich zu unterscheiden. Einen Mangel zu erkennen und zu beheben ist das eine. Drum arbeiten wir mit Vimeda zusammen und haben eine eigene Supp-Linie. Werte ins Nirvana zu steigern, weil man glaubt, der eigene Körper sei ein Auto, das zum Tunen da ist … das andere. Das thematisieren wir im Stoffwechselbuch.

Das bringt mich zu einem anderen Thema.

Dem Anspruchsvollen wollen viele Menschen so gut es geht aus dem Weg gehen. Siehe oben.

Wenn ich jedem aber einen Tipp geben müsste, einen wichtigen Ratschlag, dann wäre es der: Bringe deinen Körper ganz bewusst, aber kontrolliert, ab und zu an seine Grenzen. Mit Grenzen meine ich Grenzen, nicht die 70 %, die sich wie 100 % anfühlen.

In diesen Extrem- bzw. Ausnahmesituationen lernt man enorm viel. Nicht (nur) über sich, sondern über die eigene Physiologie. Das Ich als Teil ebendieser.

Es hat schon einen Grund, warum es verrückte Menschen gibt, die bei Minusgraden halbnackt durch die Gegend joggen oder mal eine Woche lang nix essen. Warum wohl sind die berühmte Spezialeinheit, die Navy SEALs, für ihre Ausbildung bekannt? Genau: Dort werden Menschen gebrochen, zerstört, an den Rand des Machbaren gebracht. Nur dadurch können sie wissen, wer sie sind. Und klar, erst dadurch wissen die Ausbilder, mit wem sie es zu tun haben. Manche Menschen lernen erst aufgrund einer Krankheit, was es bedeutet, korrekt oder anständig zu leben. Krankheit will und braucht man nicht. So weit muss man es nicht kommen lassen, auch wenn man es manchmal leider nicht kontrollieren kann.

Aber: Erstens wäre das Thema „mangelndes Selbstbewusstsein“ schnell ver- und gegessen. Zweitens würde man sehr schnell sehr viel über die tatsächlichen Bedürfnisse des Körpers und über seine Ernährung lernen. Fastende Menschen wissen genau wovon ich rede: Plötzlich diktiert der Körper ganz präzise, was er braucht und ist satt, wenn die Grundbedürfnisse gestillt sind. Das sind Erfahrungen, die prägend sind.

Drum: FUCK Pussies. Vielen von uns fehlt es an Härte.

Was mich so ärgert: All das ist längst bekannt. Ich bin doch auch nur Wiederkäuer, immerhin praktizierend. Anstatt sich diesen Herausforderungen zu stellen, begeben sich Menschen immer und immer wieder auf die Suche nach Wunderlösungen und driften gedanklich ab in ihre Traumwelt, laufen irgendwelchen Geschichtserzählern nach. Mittlerweile weiß ich wenigstens, dass ich mich nicht anstrengen brauche. Normale Menschen kapieren irgendwann. Die anderen … na ja. Schreiben fleißig 1-Sterne-Rezensionen bei Amazon. :-) Späßchen.

PS: Das eine oder andere Wort bitte nicht zu ernst nehmen.

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Davor habe ich mich, zugegebenermaßen, gedrückt – ich glaube nach wie vor, dass es nicht ein one size fits all gibt, dass es nicht die Tipps für Jeden geben kann.

Dennoch haben wir ganz wesentliche Kernelemente herausgearbeitet und in praktische Tipps verpackt.

Das heißt:

Das neue E-Book dreht sich zum großen Teil um die praktische Umsetzung. 

Wir packen alles, was es zum Thema Stoffwechsel zu sagen gibt, in dieses E-Book, aber immer mit Blick auf die praktische Umsetzbarkeit. Bisher waren die Inhalte unserer E-Books eher theoretischer Natur.

• Wir sprechen zum ersten Mal über die „ideale Makronährstoffkomposition“ – das, was wir dort schreiben, wird dich überraschen.
• Wir zeigen dir, Schritt für Schritt, wie man seine Insulinresistenz mit hoher Wahrscheinlichkeit los wird. Wir sprechen über Diabetes und warum wir in letzter Zeit oft lesen können, dass Diabetes heilbar ist.
• Wir diskutieren die Sinnhaftigkeit von Ergänzungsmittel und zeigen deutlich auf, warum NEM keine Allheilmittel sind, welche 1-3 Ergänzungen du wirklich gebrauchen kannst. Wir sprechen über Mikronährstoffe, nicht NEM, die tatsächlich helfen und zeigen dir Nahrungsmittel, die reich an ebendiesen Stoffen sind.
• Wir geben dir Nahrungsmittel an die Hand, die deine Mitochondrien-Funktion unterstützen.
• Wir zeigen dir, wie deine Mitochondrien-Funktion wirklich (!) reguliert wird. Keine Esoterik. Wir zeigen dir, welche Hormone, hormonähnliche Substanzen und Zellbotenstoffe die Mitochondrien-Funktion regulieren.
• Wir zeigen dir, von welchen Substanzen dein Energiestoffwechsel reguliert wird und warum Mitochondrien bestimmen, wie und ob dein Motor „brummt“.
• Wir erklären dir im Zuge des E-Books, warum Raucher oft schlank sind, welche Verbindung es diesbezüglich zu Calcium gibt und warum Veganer sich krank essen.
• Wir erinnern noch einmal an die Bedeutung des Schlafes und zeigen dir ganz ausführlich noch einmal Gesetze, mit denen du zukünftig die Bedeutung von Aussagen besser einordnen kannst.

Es gibt noch viel mehr zu sagen!

Dieses E-Book ist – vom Umfang her – das „größte“ unserer E-Bücher. Es hat Handbuch-Niveau.

Wir freuen uns sehr, dir unser E-Book in den kommenden Tagen vorstellen zu können. Wie du weißt, wissen Newsletter-Abonnenten immer als erstes Bescheid. Wenn du noch nicht eingetragen bist, solltest du das unbedingt nachholen, indem du dich auf unserer Startseite für unseren E-Mail-Kurs einträgst. Dann bekommst du den Newsletter automatisch.

Bis dahin versorgen wir euch, wie gewohnt, mit den Inhalten hier im Blog.

Hast du schon Lust auf das neue E-Book? Hinterlasse doch einen Kommentar.

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Was das ist?

Mitochondrien, wie wir mittlerweile alle wissen, produzieren dir Energie – nämlich aus Kohlenhydraten und Fetten. Und, was viele nicht wissen, die Konzentration, also die Menge dieser Energie, entscheidet über zelluläre Prozesse. Alles läuft mit ATP.

Deinen Zellen sind so wie du. Du hast ja abends, dann, wenn du „keine Energie“ mehr hast … auch keine Lust mehr zu arbeiten oder sonstige, ökonomisch ungünstige Dinge zu tun :-)

So ist das mit den Zellen. Die sparen dann auch an allen Ecken und Enden und du bist der Leidtragende.

Das Wort „vitalisiert“ trifft es auf den Punkt. Bist du denn VITALISIERT? 

Wieso ich weiß, dass du keine Energie mehr hast? Das kann man messen. Im „Alter“ fallen die ATP-Werte um ca. 50 % … (Drew, 2003). Dann will man halt nicht mehr so richtig.

Wir hier bei edubily erahnen langsam, dass dein Leben beginnt und endet mit deiner mitochondrialen Gesundheit. Und die kann man – wie gesagt – messen. Das tut man in Form von

• mitochondrialer Dichte
• ATP-Produktion
• ROS-Produktion 

Da habe ich dir damals ein Bild gezeigt, was mit deinen Mitochondrien passiert, wenn Magnesium fehlt. Da zählt man halt nur noch die Hälfte. Nur aufgrund eines Minerals! (Magnesium ist also weit, weit mehr als das „Anti-Krampf-Mineral.)

Mittlerweile sind wir weiter und sprechen (auch) von Mitochondriopathie.

Wenn wir kurz mal Wikipedia scannen, können wir folgendes lesen:

Da die Zellorganellen vor allem für die Bereitstellung der Energie (in Form von ATP) in den Körperzellen zuständig sind, machen sich diese Erkrankungen meist durch massive Schwäche, Müdigkeit und Ähnliches bemerkbar.

Schwäche, Müdigkeit und Ähnliches, das ist dir ja alles nicht neu! Aber daraus entstehen auch Krankheiten …

Genannt werden unter anderem neurodegenerative Erkrankungen (Morbus Alzheimer,^[1]Morbus Parkinson,^[2]Amyotrophe Lateralsklerose^[3][4]),Diabetes mellitus,^[5][6] Herz-Kreislauf-Erkrankungen,^[7][8][9]Krebs^[10][11][12] und Adipositas.^[13][14]

Und: Es gibt wirklich viele Ursachen, nicht nur eine. Aber wie so oft, in diesem Informationszeitalter, missverstehen einige Menschen grundlegende Aspekte.

Es gibt ein Gas, namens NO – Stickstoffmonoxid. Ich habe hier irgendwo stehen, dass es ein Maß für deine Gesundheit (!) ist. Nun ja … oder vielleicht doch Krankheit?

Jedenfalls gibt es Leute, die beschreiben haargenau, was passiert, wenn man unter „nitrosativem Stress“ leidet. Nitrosativer Stress blockiert die Atmungskette, ATP fällt ab und ROS steigt an. Anlehnend an die Einleitung des Artikels, wird klar, dass deine mitochondriale Gesundheit gerade flöten geht. Nitrosativer Stress, auch „Nitrostress“ genannt, hat ein Problem: NO. Denn daraus entstehen ja die Nitro-Radikale. Und die bomben dir deine mitochondriale Energiegewinnung weg.

Als ich das zum ersten Mal gelesen habe, war ich sehr verwundert. Denn ich dachte seit Jahren: Dein Problem ist nicht das „Zuviel“ an NO, sondern das Zuwenig.

Der Körper aber synthetisiert konstant NO aus einer Aminosäure, Arginin, mit Hilfe eines Enzyms namens eNOS. Arginin ist die einzige Vorläufer-Substanz von NO. Mehr Arginin = mehr NO. 

„Komisch“, dachte ich mir … Also wenn man Menschen Citrullin – oder Arginin -, dann erhöht man ja zwangsläufig die NO-Konzentration im Blut. Und das zum Teil sehr dramatisch um bis 1000 %. Also um den Faktor 10 erhöht. Wie wir ja alle wissen, schützt dieses NO die Blutgefäße vor Arteriosklerose und macht die Blutgefäße zudem auch noch weit. Das nennt man Durchblutung.

Also wenn ich mit Citrullin (oder Arginin) die NO-Werte dramatisch erhöhe, dann müsste ja massiv mehr nitrosativer Stress entstehen und die ATP-Produktion abdanken. Das müsstest du merken.

NO Energy? Ratten-Studie 1

The body weights of arginine-treated rats were 6, 10, and 16% lower at wk 4, 7, and 10 after the treatment initiation, respectively, compared with control rats. Arginine supplementation reduced the weight of abdominal (retroperitoneal) and epididymal adipose tissues (45 and 25%, respectively) as well as serum concentrations of glucose (25%), triglycerides (23%), FFA (27%), homocysteine (26%), dimethylarginines (18-21%), and leptin (32%). The arginine treatment enhanced NO production (71-85%), lipolysis (22-24%), and the oxidation of glucose (34-36%) and octanoate (40-43%) in abdominal and epididymal adipose tissues. Results of the microarray analysis indicated that arginine supplementation increased adipose tissue expression of key genes responsible for fatty acid and glucose oxidation: NO synthase-1 (145%), heme oxygenase-3 (789%), AMP-activated protein kinase (123%), and peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1alpha (500%). The induction of these genes was verified by real-time RT-PCR analysis. In sum, arginine treatment may provide a potentially novel and useful means to enhance NO synthesis and reduce fat mass in obese subjects with type-II diabetes mellitus.

Gibt man einem speziellen Ratten-Typ, der schnell Diabetes entwickelt, Arginin, dann verdoppeln sich die NO-Werte. Aber wir interessieren uns für die metabolische Gesundheit:

• deutlich weniger Fettgewebe (abdominal: -45 %) 
• weniger Blutzucker (-25 %)
• weniger Triglyceride (-23 %)
• weniger freie Fettsäuren (-27 %)
• weniger Homocystein (-26 %)
• weniger Leptin (-25 %)

Und, ganz wichtig: Erhöhte Fettsäure-Freisetzung und deutlich gesteigerte Rate von Glukose – und Fettsäure-Oxidation.

Deutlich gesteigerte Glukose – und Fettsäure-Oxidation klingt absolut nicht nach gestörtem mitochondrialen Stoffwechsel. Ganz im Gegenteil.

Hier passieren – wie so oft – Dinge, die dir über die Jahre hinweg das Leben retten könnten. Übrigens stand da noch etwas von PGC1-alpha im Text, aber darüber kannst du selbst nachdenken (oder -lesen, im „Handbuch“).

Biochemische Zusammenfassung – Studie 2

Thus, an inhibition of NO synthesis causes hyperlipidemia and fat accretion in rats, whereas dietary arginine supplementation reduces fat mass in diabetic fatty rats. The putative underlying mechanisms may involve multiple cyclic guanosine-3′,5′-monophosphate-dependent pathways. First, NO stimulates the phosphorylation of adenosine-3′,5′-monophosphate-activated protein kinase, resulting in (1) a decreased level of malonyl-CoA via inhibition of acetyl-CoA carboxylase and activation of malonyl-CoA decarboxylase and (2) a decreased expression of genes related to lipogenesis and gluconeogenesis (glycerol-3-phosphate acyltransferase, sterol regulatory element binding protein-1c and phosphoenolpyruvate carboxykinase). Second, NO increases the phosphorylation of hormone-sensitive lipase and perilipins, leading to the translocation of the lipase to the neutral lipid droplets and, hence, the stimulation of lipolysis. Third, NO activates expression of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1alpha, thereby enhancing mitochondrial biogenesis and oxidative phosphorylation. Fourth, NO increases blood flow to insulin-sensitive tissues, promoting substrate uptake and product removal via the circulation. Modulation of the arginine-NO pathway through dietary supplementation with L-arginine or L-citrulline may aid in the prevention and treatment of the metabolic syndrome in obese humans and companion animals, and in reducing unfavorable fat mass in animals of agricultural importance.

Hier stehen – für dich – extrem wichtige Sachen:

• Hat man kein NO im Blut, dann wird man dick und bekommt sehr schlechte Blutfett-Werte
• 1. NO stimuliert die Aktivierung von AMPK (kennst du ja mittlerweile)
• 2. NO steigert die Fettfreisetzung aus dem Fettgewebe
• 3. NO aktiviert PGC1-alpha und somit die mitochondriale Biogenese und den oxidativen Stoffwechsel!
• 4. NO steigert den Blutfluss zu insulinsensitiven Organen – wie dem Muskel – die dann als Abnehmer für das Gegessene fungieren

Wichtigster Punkt: NO aktiviert PGC1-alpha und mitochondriale Biogenese.

In vivo-Studie am Menschen – Studie 3

CM ingestion resulted in a significant reduction in the sensation of fatigue, a 34% increase in the rate of oxidative ATP production during exercise, and a 20% increase in the rate of phosphocreatine recovery after exercise, indicating a larger contribution of oxidative ATP synthesis to energy production.

Citrullin-Malat senkt die Ermüdungserscheinungen während einer sportlichen Belästigung, aber steigert die ATP-Produktion um 30 %! 

Mehr braucht man dazu nicht zu sagen. 6 g Citrullin für ein paar Tage … und du hast spürbar mehr Energie während einer Belastung. Gilt natürlich auch für die alltägliche Belastung.

Bis hierher können wir festhalten, dass eine physiologische Steigerung der NO-Werte dafür sorgt, dass du MEHR ATP in dir hast, MEHR Energie, nicht weniger!

Doch was ist jetzt mit dem nitrosativen Stress?

Da gibt es eine sehr interessante Arbeit von Dr. Poeggeler, einem Biologen. Vielleicht arrangiere ich mal ein Interview.

Jedenfalls hat er das gemessen!

Er gibt Probanden einfach Arginin und schaut, was mit den NO – bzw. NO-Radikal-Werten passiert.

3 g Arginin, gegeben über 6 Wochen, verdreifacht die NO-Werte, aber halbiert die (NO-)Radikal-Werte, also das, was man unter oxidativem/nitrosativem Stress versteht.

Also noch einmal: Hier zeigt sich KEINE positive Korrelation zwischen NO-Werten und nitrosativem Stress. Im Gegenteil: Gabe von Arginin senkt die NO-Radikale signifikant. 

Wieso das so ist?

Arginin dient Enzymen, wie eNOS, als Substrat, um NO entstehen zu lassen. Wenn aber zu wenig Arginin da ist, dann übertragen diese Enzyme ihre Elektronen auf Sauerstoff, was diesen Sauerstoff zum Radikal werden lässt. Erst die Entstehung von Sauerstoffradikalen ermöglicht die Entstehung von Peroxynitrit-Ionen, also Ionen, die für den nitrosativen Stress verantwortlich sind.

Nitrosativer Stress also wird ausgelöst durch Sauerstoff-Radikale (Superoxidanion-Radikale). Das heißt: Nitrosativer Stress ist eine Folgeerscheinung von oxidativem Stress. 

Poeggeler schreibt: Nitrosativer Stress ist gekennzeichnet durch Arginin – und NO-Mangel.

Gabe von Arginin korrigiert diesen Zustand, nitrosativer Stress verschwindet bei gleichzeitigem Anstieg des so förderlichen NO.

(Er schreibt darüber hinaus, dass nicht NO „rate-limiting“ wirkt bezüglich der Bildung von NO-Radikalen (= nitrosativer Stress), sondern die Sauerstoff-Radikale wie das Superoxidanion.)

Im Forum habe ich einmal geschrieben:

Wir sterben nicht an einem Arginin-Mangel, sondern an einem Herzinfarkt. 

Denke mal darüber nach.

PS. Ja, es gibt Zustände, in denen du vermutlich besser nicht die NO-Produktion anheizt. Das wären beispielsweise Autoimmunerkrankungen. Daher gilt: Vorsichtig einsteigen, herantesten und ggf. nicht weiter nehmen.

Referenzen

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http://www.ralf-kollinger.de/wp/wp-content/uploads/2014/03/Poeggeler-2012-L-Arginin-sch%C3%BCtzt-vor-nitrosativem-Stress.pdf

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Wenn wir von Vitamin A sprechen, dann meine ich meistens nicht Vitamin A selbst, sondern das Hormon, das daraus gebildet wird. Dieses Hormon heißt Retinsäure.

Auffällig ist, dass zwar Calcitriol (die Substanz, die im Körper aus Vitamin D entsteht) überall als Hormon (an-)erkannt wird, bei Retinsäure wird das wohl noch ein paar Jahre dauern.

Du bist frühzeitig informiert und sorgst dafür, dass deine Hormone, inklusive Retinsäure, im Blut stimmen.

Glücklicherweise hast du dies selbst in der Hand, indem du die Vorstufe dieses Hormons via Nahrung oder Ergänzungsmittelkapseln zu dir nimmst. Doch dazu gleich mehr.

Mitochondrien(funktion) = Leben & Gesundheit

Wenn wir von Gesundheit sprechen, sprechen wir eigentlich von mitochondrialer Gesundheit. Sind die Mitochondrien in unseren Zellen fröhlich und vital, dann sind wir es mit hoher Wahrscheinlichkeit auch. Umgekehrt können kaputte und ineffiziente Mitochondrien das Zelltodprogramm unserer Zellen einleiten, was indirekt auch verdeutlicht, dass Zellen unbedingt auf fitte Mitochondrien angewiesen sind.

Falls du dich mit diesem Thema noch nicht so gut auskennst, dann empfehle ich dir mein Buch, das ich dir als Grundlagenbuch geschrieben habe.

Mitochondrien im Skelettmuskel sind ebenso förderlich wie Mitochondrien im Gehirn, in der Leber und im Herzmuskel.

Beispiele …

• Im Skelettmuskel erhöhen sie den Energie-Umsatz, unter anderem auch dadurch, dass sie ein Uncoupling („Entkoppeln“) der Atmungskette ermöglichen. Klingt kompliziert? Das bedeutet einfach nur, dass der Muskel verschwenderisch wird, Glukose und Fettsäuren als Wärme einfach verpuffen. Das Uncoupling reguliert darüberhinaus die Produktion von freien Radikalen (Toime, 2010). Diabetiker weisen hier eine typische mitochondriale Dysfunktion auf – das Anti-Diabetes-Medikament Rosiglitazon verbessert die Aufnahme von Zucker in den Muskel (Insulin-Sensitivität), was von einer Normalisierung der UCP3-Bildung (UCP3 = Uncoupling Protein 3) begleitet wird (Liu, 2013).
• Das große Geheimnis der ketogenen Diät äußert sich durch eine verbesserte Funktion des Gehirns bzw. der Neuronen. Dies liegt daran, dass eine ketogene Diät die Mitochondrien im Köpflein vermehrt und Ketonkörper (anstelle von Glukose) die „besseren“ Substrate sind bezogen auf Energieausbeute pro Sauerstoffeinheit (ATP/O2). (Anmerkung: Du musst natürlich nicht ketogen leben, um das Beschriebene zu erreichen.) Seit einigen Jahren postulieren diverse Wissenschaftler, dass die Mitochondrienfunktion in direktem Zusammenhang steht mit der (klinischen) Manifestation neurologischer Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson (De Castro, 2010). Bemerkenswert ist, dass in der genannten Arbeit von PGC1-alpha und möglicher Therapieansätze gesprochen wird. Wir edubily-Leser wissen Bescheid!
• Nicht nur der Muskel und das Gehirn verbrauchen eine große Menge Energie, sondern auch die Leber. Der Grund für diese Stoffwechselaktivität ist, dass die Leber der „Stoffwechselort“ schlechthin ist, müssen doch etliche Substanzen auf-, ab- und umgebaut werden, damit du leben kannst. Die Funktion der Leber wird bei uns Zivilisierten am ehesten durch eine Substratüberfrachtung gestört. Zu viel Hüftspeck, zu viele Kalorien, zu viel Fett gepaart mit zu großen Mengen Kohlenhydraten etc. Dies resultiert in einem biochemischen Chaos und nennt sich Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (= Fettleber). Zu Beginn merkt man nichts, später vernarbt die Leber und am Ende bildet sich eine lebensbedrohliche Zirrhose. Dies passiert, weil dieses genannte biochemische Chaos zu einer fehlgeleiteten Genexpression führt: Die Fähigkeit zur ß-Oxidation (= Fettverbrennung) stimmt nicht mehr und die Mitochondrien gehen kaputt, da sich zu viele freie Radikale (ROS, reactive oxygen species) bilden. Wie wir gelernt haben, können wir diesen krankhaften Prozess aufhalten und umkehren mit Hilfe von Methyl-Donatoren. Dann stimmt die mitochondriale Leistungsfähigkeit rasch wieder. Auch fällt der Begriff PGC1-alpha. (Vgl. Nassir, 2014)
• Alles, was hier bereits besprochen wurde, gilt auch für das Herz: PGC1-alpha und mitochondriale Funktion sind direkt verantwortlich für eine normale Herzleistung und eingeschränkt bei Menschen mit Herzinsuffizienz. Auch hier suchen Wissenschaftler nach neuen Therapieansätzen (Bayeva, 2013).

Mitochondrien sind also wichtig. Nicht nur um Krankheiten zu verhindern und zu heilen, sondern auch um Lebensfreude zu … ja, generieren.

Doch was hat dies alles mit Vitamin A oder Retinsäure zu tun?

Ausdauer „machen“ mit PPARdelta

Wie im Handbuch beschrieben konnten Wissenschaftler vor einigen Jahren die Ausdauerleistungsfähigkeit im Labor herstellen, also selbst machen.

Wie wir alle (mittlerweile) wissen, muss das was mit den Mitochondrien oder mit den dazugehörigen Enzymen im Muskel zu tun gehabt haben.

Das Protein in der Zelle, das hier eine zentrale Rolle einnimmt heißt PPARdelta.

Also haben die Wissenschaftler Nagetiere genetisch so verändert, dass sie mehr PPARdelta im Muskel hatten.

Und dann geschah etwas Erstaunliches: Der Muskel wurde – völlig ohne Training – absolut leistungsfähig, die Tiere konnten nahezu doppel so weit rennen und waren völlig resistent gegen jegliche Art der bewusst herbeigeführten Verfettung (= metabolische Entgleisung).

Die Anpassungen, die dafür verantwortlichen waren, kann man auch nennen …

• 100 % mehr PGC1-alpha im Muskel
• 300 % mehr CPT-1, dem Fetttransporter, im Muskel
• 200 % mehr vom oben beschriebenen UCP3 im Muskel

… und die doppelte Menge an Mitochondrien. (Vgl. Wang, 2004)

Zusammengefasst: Wissenschaftler aktivieren künstlich einen „Schalter“ namens PPARdelta im Muskel, daraufhin entstehen diverse am Fettstoffwechsel beteiligte Enzyme und die Mitochondrien vermehren sich. Daraus resultiert, wie zu erwarten, eine gesteigerte Ausdauerleistungsfähigkeit. Als nette Begleiterscheinungen sind die Tiere resistent gegen die Entstehung von Fettleibigkeit.

Die Forscher definierten das so: „Moreover, these genetically generated fibers confer resistance to obesity with improved metabolic profiles, even in the absence of exercise.“ 

Deutsch: „Außerdem schützen diese Muskelfasern vor Fettleibigkeit, zusammen mit verbesserten Stoffwechselparametern, sogar ohne Sport.“

Das ist dein Stoffwechsel. Nichts weiter. Das schreibe ich deshalb, weil das Wort „Stoffwechsel“ (im Sinne des Energiestoffwechsels) noch nie sauber definiert wurde im Internet.

„Stoffwechselbeschleuniger“ Retinsäure aktiviert PPARdelta

Jetzt kommt das Eigentliche: Ich habe mich damals gefragt, wie man diesen Effekt herbeiführt. Genetisch verändern kann ich mich bzw. meinen Muskel nicht.

Ich wurde rasch fündig, die All-Trans-Retinsäure kann das. 

Die entsteht im menschlichen Organismus aus Vitamin A. Nebenbei entstehen noch weitere Retinsäure-Vertreter wie 13-cis- und 9-cis-Retinsäure. 

Also: All-Trans-Retinsäure (ATRA) kann man sich mit Vitamin A erzeugen und dann wird PPARdelta im Muskel aktiv, zumindest hypothetisch.

Beim Tier gibt  man nicht Vitamin A, sondern direkt ATRA. Und passiert das oben Beschriebene … und zwar dosisabhängig. Heißt: Je mehr ATRA, umso mehr (Fett-)Stoffwechsel im Bein. (Vgl. Amengual, 2008)

Wie viel Vitamin A brauche ich?

Die Frage nach dem Bedarf an Vitamin A ist schwierig zu klären. Fragen wir uns doch lieber, wie viel Vitamin A ich brauche, damit nennenswerte Mengen des oben aufgeführten Hormons, Retinsäure, entstehen.

Dazu gibt es eine nette Human-Studie (randomisiert, Placebo-kontrolliert). Die Frage, die sich die Wissenschaftler stellten, lautete, „Wie viel Vitamin A müssen wir schlucken, damit Retinsäure im Körper entsteht, die gemeinhin als chemopräventiv (Krebs-verhindernd) gilt?“.

41 Teilnehmer durften 16 Monate lang entweder 25.000 IE, 50.000 IE oder 75.000 IE Vitamin A, gegeben als Retinylpalmitat, schlucken. 

Abgesehen davon, dass die – in „unserer Welt“ – „exorbitanten“ Vitamin-A-Gaben keinerlei Toxizität erzeugten, sprechen die Ergebnisse für sich, möchte ich meinen:

Was wir sehen? Jede Retinsäure-Form, auch die vorhin erwähnte ATRA, steigt stark an. (Vgl. Sedjo, 2004)

Hier haben wir also den eindeutigen Beweis, dass du mit der Zufuhr eines Vitamins, eine dramatische Steigerung eines Hormons herbeiführst. Wenn alles so klappt, wie wir uns das wünschen, dann hätten wir hiermit eine sehr potente Waffe gegen … zum Beispiel Fettleibigkeit in der Hand.

Mit einer Vitamin-A-Zufuhr könnten wir somit den zellulären Schalter PPARdelta aktiv machen und hätten schon viel für unsere metabolische Gesundheit getan.

Es gibt noch viele weitere Retinsäure-Effekte in Bezug zum menschlichen Körper (z. B. Krebsschutz), allerdings sparen wir uns das für einen weiteren Artikel.

Was du jetzt aus der Information machst … das sei dir überlassen.

(Ganz wichtig ist, dass die Vitamin-A-Gaben keine Veränderung im Triglycerid-Stoffwechsel herbeigeführt haben, was normalerweise passiert bei hohen (fast toxischen) Vitamin-A-Mengen.)

Referenzen (automatisch erstellt)

Amengual J, et al. 2004. ‚Retinoic Acid Treatment Increases Lipid Oxidation Capacity In Skeletal Muscle Of Mice. – Pubmed – NCBI ‚.Ncbi.Nlm.Nih.Gov. Accessed April 8 2015. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18239600.

Bayeva M, et al. 2013. ‚Mitochondria As A Therapeutic Target In Heart Failure. – Pubmed – NCBI ‚. Ncbi.Nlm.Nih.Gov. Accessed April 8 2015. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23219298.

De Castro, Inês Pimenta, L. Miguel Martins, and Roberta Tufi. 2010. ‚Mitochondrial Quality Control And Neurological Disease: An Emerging Connection‘. Expert Reviews In Molecular Medicine 12. Cambridge University Press (CUP). doi:10.1017/s1462399410001456.

Liu, Jing, Ji Li, Wen-Jian Li, and Chun-Ming Wang. 2013. ‚The Role Of Uncoupling Proteins In Diabetes Mellitus‘. Journal Of Diabetes Research 2013: 1-7. Hindawi Publishing Corporation. doi:10.1155/2013/585897.

MD, Toime. 2010. ‚Uncoupling Protein-3 Lowers Reactive Oxygen Species Production In Isolated Mitochondria. – Pubmed – NCBI ‚.Ncbi.Nlm.Nih.Gov. Accessed April 8 2015. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20493945.

Nassir, Fatiha, and Jamal Ibdah. 2014. ‚Role Of Mitochondria In Nonalcoholic Fatty Liver Disease‘. IJMS 15 (5): 8713-8742. MDPI AG. doi:10.3390/ijms15058713.

Sedjo, Rebecca, James Ranger-Moore, Janet Foote, Neal Craft, David Alberts, Min-Jian Xu, and Anna Giuliano. 2004. ‚Circulating Endogenous Retinoic Acid Concentrations Among Participants Enrolled In A Randomized Placebo-Controlled Clinical Trial Of Retinyl Palmitate‘. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention 13 (11): 1687-1692. http://cebp.aacrjournals.org/content/13/11/1687.long#T2.

Wang, Yong-Xu, Chun-Li Zhang, Ruth T. Yu, Helen K. Cho, Michael C. Nelson, Corinne R. Bayuga-Ocampo, Jungyeob Ham, Heonjoong Kang, and Ronald M. Evans. 2004. ‚Regulation Of Muscle Fiber Type And Running Endurance By Pparδ‘. Plos Biol 2 (10): e294. Public Library of Science (PLoS). doi:10.1371/journal.pbio.0020294.

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• „[…] sehe ich das richtig, das somit Fischöl, (fermentierter) Lebertran, Olivenöl, Ghee, Palmöl bevorzugte Fettquellen wären?

Diese Frage wurde gestellt, als noch nicht so viele Fette in der Tabelle zu finden waren. Generell halte ich es für sehr sinnvoll, einen hohen Anteil von Ölsäure in der Nahrung zu fokussieren inklusive Balancierung von n3/n6 mit Fischöl. Denkbar wäre auch – je nach Darmverträglichkeit – ein hoher Anteil von MCT (via Kokosöl oder Palmöl). Wie gesagt: Fokus sollte auf Ölsäure liegen – Nahrungsmittel, die hohe Anteile von Palmitinsäure aufweisen, sollten dazu „ergänzt“, aber nicht als Hauptenergieträger verwendet werden.

Weiterhin würde ich persönlich eher Butter als Ghee verwenden. Wissenschaftliche Arbeiten deutet darauf hin, dass Ghee, aufgrund des enthaltenen oxidierten Cholesterins, Arteriosklerose-Prozesse begünstigt und beschleunigt.

Übrigens: Die Macadamia-Nuss ist die perfekte Fettquelle ;-)

• „Häufig werden Omega-3 Fettsäuren ein anaboler (im Bezug auf Muskulatur) Effekt angedichtet. So ganz will mir nicht einleuchten warum. Könntest Du da noch ein Satz zu verlieren? Und, evtl. hab ich es ja überlesen aber was genau wären die negativen Auswirkungen einer höheren Aufnahme mehrfach ungesättigter Fete als 10-15% der Fettenergie?“

In der Tat: n3-Fettsäuren zeigen „anabole Eigenschaften“ bei älteren, als auch bei jüngeren Menschen. Bei beiden wird sowohl eine höhere mTOR-Aktivität, als auch Protein-Synthese gemessen. Bemerkenswert ist die Tatsache, dass das nur dann passiert, wenn Insulin und Aminosäuren vorhanden sind. Das heißt: Basal passiert nichts. Aber wenn Insulin und Aminosäuren ansteigen, dann zeigen sich: 300% mehr Protein-Synthese bei Alten und 30% mehr Protein-Synthese bei Jungen im Vergleich zu den jeweiligen Kontrollgruppen (Smith, 2011 | Smith, 2011).

Vielleicht merkt man es bereits: Ich habe keine Angst vor dem Verzehr von mehrfach ungesättigten Fettsäuren, bin allerdings immer bestrebt, eine relativ gute „Ratio“ (n3/n6) zu halten, da vor allem die Ratio bestimmt, wie das Immunsystem funktioniert. Wenn man das Fettgewebe von uns untersucht, dann findet man sehr viel Linolsäure im Verhältnis zu marinen n3-Fettsäuren. Wenn gleich ich nicht sagen kann, in wie weit der Körper hier ein Gleichgewicht halten kann oder nicht, kann man sagen, dass die Zufuhr von marinen n3-Fettsäuren SEHR marginal ist. Wenn die Ratio dennoch Relevanz haben sollte, dann wirst du große Probleme haben, den hohen n6-Fettsäure Konsum zu balancieren. Daher halte ich die Gesamtzufuhr relativ niedrig und es bleibt ein Kinderspiel, ein ausreichendes Verhältnis zu generieren.

• „Wie hoch schätzt du die Relevanz ein, bezüglich Lachs aus Wildfang vs. Aquakultur?“

“The goal of this study was to examine the FA composition of wild and farmed Atlantic salmon (AS) and rainbow trout (RT). FA profiles were obtained by GC/FID. Results showed that lipid and n-3 highly unsaturated FA contents of farmed and wild AS were similar. Total n-3 and n-6 PUFA were significantly higher in farmed AS than in wild AS.” (Blanched, 2005)

Bezogen auf die Fettsäure-Qualität, gibt es nur sehr geringe Unterschiede – wir finden lediglich mehr n3 – und n6-Fettsäuren, aber das dürfte kein Problem darstellen.

Natürlich stellt sich auch die Frage nach Pestiziden und sonstigen Giften: Lachs ist nicht mein Hauptnahrungsmittel. Bleibt der Konsum bei moderaten Mengen, mache ich mir persönlich keine Gedanken. Native Inuit leben von fetten Meeresfischen, die immer auch größere Mengen von Schwermetallen etc. in sich anreichern. Und sie leben, trotz des sehr hohen Fett-Konsums.

• „Ein Frage: Ich fand in den Weiten des Netzes folgendes: sogenanntes High Oleic Sonnenblumenöl. Was hälst du davon?“

Die Fettsäure-Komposition ist tatsächlich sehr gut. Die n3/n6-Ratio ist nicht so gut, was allerdings kein Problem darstellt, weil die Gesamtmenge sehr niedrig ist. Es ist also relativ leicht, die Ratio zu balancieren. Man sollte beim Konsum von pflanzlichen Ölen aber immer daran denken, dass wir womöglich Pflanzenstoffe darin finden, die nicht dazu gedacht waren, sie als Hauptnahrungsmittel zu verzehren.

• „Könntest du noch RAPS-ÖL in die Liste am Ende des Artikels aufnehmen? Das Rapsöl wird ja von vielen als “bestes” Öl zum braten empfohlen.“

… schon geschehen (siehe unten).

Hier mal die Meinung von unserem „Doc“:

Rapsöl ist imho Müll v.a. zum Braten. Höchstens kaltgepresste Öle für Salate, und die sind zum Braten absolut ungeeignet.
Eigentlich ist es ungenießbar auf Grund der hohen Mengen Bitterstoffe und Erucasäure – erst seit den 80er gibt es entsprechend gezüchtete Sorten mit weniger Erucasäure und weniger Bitterstoffen.
Es enthält zwar primär zu rund 50% Ölsäure, ist damit aber dem Olivenöl unterlegen.
Bei den PUFAS dominiert das Omega 6 mit 2:1 gegenüber Omega-3, was okay ist und deutlich besser als bei Sonneblume (Ausnahme high-oleic) oder Distel.

Im Gegensatz zur weit verbreiteten Meinung ist es, vor allem das native kaltgepresste, zum Braten völlig ungeeignet, ebenso wie Olivenöl. Rapsöl hat einen tiefen Rauchpunkt und verbrennt sehr schnell, noch wesentlich früher bildet es aggressive Radikale beim Braten. Zudem hat es einen penetranten Geschmack.
Ebenso wie übrigens Olivenöl, das zum Braten auch völlig ungeeignet ist und Probanden nach dem Essen deutlich erhöhte Radikalwerte zeigen. Abgesehen vom starken Eigengeschmack (Rührei mit oxidierter Olivenölnote – uah! )

Zum Braten eignen sich am besten hoch gesättigte FS mit einer hohen Hitzestabilität. Ideal nach heutigem Kenntnissstand hinsichtlich Radikalbildung sind Kokosöl/fett (gibt’s auch in bio neutral ohne Kokosaroma, oder klassisch als Palmin-Blöcke (Achtung NICHT Palmin Soft–> Mischfett-Verschnitt) oder Palmkernfett. Auch Butter (nur bis 160°) ist zum nieder temperierten Braten geeignet.
Da i.d.R. die benötigten Fettmengen zum Braten sehr gering sind, sind die gesättigten Fette hier kein Problem. Man hat aber keine Geschmacksbeeinträchtigung durch teil-oxidierte Oliven oder Raps sowie keine Radikalbelastung.

Sehr gute und passende Ausführung. Ich benutze eine beschichtete Pfanne, also gar kein Öl/Fett.

• „Woran liegt es denn, dass die Fettsäurenverteilung in Tieren durch deren Fütterung beeinflusst wird und beim Mensche, wie du schreibst, nur sehr gering ist? Müsste doch bei Lachs aus Aquakultur auch so sein oder – dort wird ja auch nur zum Großteil mit Soja und Mais (O6) gefüttert. Gibts denn von den gesättigten Fettsäuren und MCT auch eine Prozentangabe was “unbedenklich” ist? Soweit ich weiß spielt ja der Carbanteil eine sehr große Rolle wie und was mit den Fetten passiert – gibts dazu noch Infos?“

Zunächst verändert sich – i.d.R. – nicht die Gesamtfettsäure-Komposition, lediglich die n3/n6-Ratio und möglicherweise auch der absolute Anteil derselben. In meinem Artikel habe ich geschrieben, dass das Fettgewebe sehr konstante Werte von Ölsäure und Palmitinsäure (2:1), als auch von ungesättigt:gesättigt (2:1) aufweist – der n3/n6-Gehalt, als auch die -Ratio, kann dramatisch schwanken! Fütterst du deinem Körper nur marine n3-Fettsäuren, dann wirst du irgendwann auch mehr davon im Fettgewebe haben. Daher hat herkömmliche Butter eine sehr schlechte n3/n6-Ratio – Butter, von natürlich lebenden Kühen, kann allerdings eine Ratio von 1:1 aufweisen! Ändert allerdings nichts am Gehalt von Palmitinsäure etc.

Ich lege wert auf einen relativ niedrigen Gesamtgehalt Palmitinsäure und einer protektiven Ratio ungesättigt:gesättigt bzw. Ölsäure:Palmitinsäure. Die Ratio von ungesättigt:gesättigt kann jeder selbst ausrechnen: Man muss nur mal die Nährwerte lesen.

Die MCT-Verträglichkeit kann man nicht in %-Zahlen ausdrücken… man muss sie „erfühlen“ ;-) … der Darm wird zu dir sprechen, wenn die Zeit gekommen ist.

Wie Tim (Taimes), das bereits sehr schön dargelegt hat, spielt das carb timing tatsächlich eine Rolle. Beide mögen sich nicht unbedingt und hindern gegenseitig ihre Verstoffwechselung. Hinzu kommt die Tatsache, dass der Insulin-Spiegel nach Kohlenhydrat-Konsum ansteigt, was das gegessene Fett nicht in Richtung Muskel, sondern in Richtung Fettgewebe partitioniert, was in Relation zur Gesamtkalorien-Bilanz aber relativiert wird. Sprich: Calories count. Aber: Manche Menschen sind beeinträchtigt bezüglich der innerkörperlichen Repartitionierung von Substraten. Sprich: Bei manchen funktioniert das Fettgewebe nicht so gut (beispielsweise alpha-Adrenorezeptoren bei Frauen), bei anderen läuft die Fettsäure-Oxidation im Muskel nicht so gut. Wieder andere haben Probleme mit zu viel Fettsäuren im Muskel und der damit einhergehenden Beeinträchtigung der Glukose-Oxidation (Insulin-Resistenz). Das bedeutet konkret: Man kann sich nicht immer darauf verlassen, dass „Kalorien“ es am Ende des Tages richten. Wenn ich weiß, dass mein Fettgewebe gerne Fett speichert und nicht mehr hergibt, dann muss ich ja nicht auch noch direkt immer Fette essen. Im Gegensatz zu Kohlenhydraten, werden Fette direkt im Fettgewebe gespeichert. Selbst im Fastenzustand werden nur ca. 10% der Fettsäuren für Muskel aus Plasma Triglyceriden (= u.a. gegessenes Fett) gewonnen.

Anbei noch einmal die Nahrungsmittel-Fettsäure-Tabelle. Du kannst sie dir gerne ausdrucken und mit in den Supermarkt nehmen, dann hast du immer einen Überblick über die verschiedenen Fettsäure-Kompositionen und die gesundheitliche Bedeutung:

Sahne

• ungesättigt:gesättigt 1:2
• Ölsäure:Palmitinsäure 1:1 
• Gesamtmenge Palmitinsäure: 25% 
• MCT: 12%
• n3/n6: 1:1 (pflanzlichen Ursprungs)
• Gesamtmenge mehrfach ungesättigt: 3%

Butter

• ungesättigt:gesättigt 1:2,5
• Ölsäure:Palmitinsäure 1:1
• Gesamtmenge Palmitinsäure: 25%
• MCT: 12%
• n3/n6: 1:10 (Achtung, kann bei grasgefüttert höher sein)
• Gesamtmenge mehrfach ungesättigt: 4%

Kokosöl

• ungesättigt:gesättigt 1:16 (normalerweise „schlecht“, aber hier liegen ges. Fettsäuren als MCT vor)
• Ölsäure:Palmitinsäure 1:1,5 (normalerweise „schlecht“, aber niedrige Gesamtmenge Palmitinsäure)
• Gesamtmenge Palmitinsäure: 10%
• MCT: 70%
• n3/n6: keine Angaben
• Gesamtmenge mehrfach ungesättigt: 2-4%

(Dieses Öl eignet sich hervorragend, um große Mengen MCT aufzunehmen)

Schweinefett (Wurst, Fleisch etc.)

• ungesättigt:gesättigt ca. 1:1 
• Ölsäure:Palmitinsäure 2:1
• Gesamtmenge Palmitinsäure: 20%
• MCT: nicht vorhanden
• n3/n6: 1:20 (Achtung, kann grasgefüttert höher sein)
• Gesamtmenge mehrfach ungesättigt: 15% (Achtung, kann grasgefüttert niedriger sein) 

Rinderfett (Wurst, Fleisch etc.)

• ungesättigt:gesättigt ca. 1:1 
• Ölsäure:Palmitinsäure 1,5:1
• Gesamtmenge Palmitinsäure: 25%
• MCT: nicht vorhanden
• n3/n6: 1:5
• Gesamtmenge mehrfach ungesättigt: 4%

Mandeln

• ungesättigt:gesättigt 10:1
• Ölsäure:Palmitinsäure 10:1
• Gesamtmenge Palmitinsäure: 6%
• MCT: nicht vorhanden
• n3/n6: 1:12 (normalerweise „schlecht“, aber niedriger Anteil PUFA)
• Gesamtmenge mehrfach ungesättigt: 12%

Pekan-Nuss 

• ungesättigt:gesättigt 7:1 
• Ölsäure:Palmitinsäure 9:1
• Gesamtmenge Palmitinsäure: 4-5%
• MCT: nicht vorhanden
• n3/n6: 1:20
• Gesamtmenge mehrfach ungesättigt: 22%

Makadamia-Nuss

• ungesättigt:gesättigt 5:1
• Ölsäure:Palmitinsäure 7-8:1
• Gesamtmenge Palmitinsäure: 8-10%
• MCT: nicht vorhanden
• n3/n6: 1:6
• Gesamtmenge mehrfach ungesättigt: 3-4%

Pistazien, natürlich

• ungesättigt:gesättigt 4-5:1
• Ölsäure:Palmitinsäure 4-5:1
• Gesamtmenge Palmitinsäure: 12%
• MCT: nicht vorhanden
• n3/n6: 1:36
• Gesamtmenge mehrfach ungesättigt: ca. 25%

Olivenöl

• ungesättigt:gesättigt 7:1
• Ölsäure:Palmitinsäure 7:1 
• Gesamtmenge Palmitinsäure: 10%
• MCT: nicht vorhanden
• n3/n6: 1:10 (normalerweise „schlecht“, aber mäßig-niedriger Anteil PUFA)
• Gesamtmenge mehrfach ungesättigt: 12%

Leinsamen-Öl

• ungesättigt:gesättigt 2:1
• Ölsäure:Palmitinsäure 4:1
• Gesamtmenge Palmitinsäure: 5%
• MCT: nicht vorhanden.
• n3/n6: 5:1 
• Gesamtmenge mehrfach ungesättigt: 65%

Fischöl (Lachs) 

• ungesättigt:gesättigt 1,5:1
• Ölsäure:Palmitinsäure 1,5:1
• Gesamtmenge Palmitinsäure: 10%
• MCT: nicht vorhanden.
• n3/n6: 35:1 
• Gesamtmenge mehrfach ungesättigt: 36%

Kakao

• ungesättigt:gesättigt 1:2 
• Ölsäure:Palmitinsäure 1:1 
• Gesamtmenge Palmitinsäure: 25%
• MCT: nicht vorhanden.
• n3/n6: 1:24 (normalerweise „schlecht“, aber sehr niedrige Gesamtmenge PUFA)
• Gesamtmenge mehrfach ungesättigt: 3%

Palmkernöl 

• ungesättigt:gesättigt 1:8 (normalerweise „schlecht“, aber niedriger Anteil Palmitinsäure, hoher Anteil von MCT) 
• Ölsäure:Palmitinsäure 1,5:1 (normalerweise „mittel“, aber niedriger Anteil Palmitinsäure)
• Gesamtmenge Palmitinsäure: 8%
• MCT: 50%
• n3/n6: 1:16 (normalerweise „schlecht“, aber niedriger Anteil PUFA)
• Gesamtmenge mehrfach ungesättigt: 1,7%

Palmöl

• ungesättigt:gesättigt ca. 1:1,3
• Ölsäure:Palmitinsäure ca. 1:1,25
• Gesamtmenge Palmitinsäure: 45%
• MCT: nicht vorhanden
• n3/n6: ca. 1:45
• Gesamtmenge mehrfach ungesättigt: 9%

„High Oleic Acid“-Sonnenblumenöl

• ungesättigt:gesättigt ca. 8:1
• Ölsäure:Palmitinsäure ca. 20:1
• Gesamtmenge Palmitinsäure: 5%
• MCT: nicht vorhanden
• n3/n6: 1:30 (normalerweise „schlecht“, aber niedriger Anteil PUFA)
• Gesamtmenge mehrfach ungesättigt: <5% 

Ei

• ungesättigt:gesättigt 1-1,5:1
• Ölsäure:Palmitinsäure 2:1
• Gesamtmenge Palmitinsäure 20%
• MCT: nicht vorhanden
• n3/n6: 1:20 (Achtung, kann natürlich gefüttert höher sein)
• Gesamtmenge mehrfach ungesättigt: 15%

Rapsöl

• ungesättigt:gesättigt 9:1
• Ölsäure:Palmitinsäure 15:1
• Gesamtmenge Palmitinsäure 4-5%
• MCT: nicht vorhanden
• n3/n6: 1:2
• Gesamtmenge mehrfach ungesättigt: 28%

Knochenmark Rotwild

• ungesättigt:gesättigt 3-4:1 
• Ölsäure:Palmitinsäure 3-4:1
• Gesamtmenge Palmitinsäure: 13%
• MCT: nicht vorhanden
• n3/n6: 1:3
• Gesamtmenge mehrfach ungesättigt: 5-7%

Referenzen

Blanchet, Carole et al. „Fatty acid composition of wild and farmed Atlantic salmon (Salmo salar) and rainbow trout (Oncorhynchus mykiss).“ Lipids 40.5 (2005): 529-531.

Smith, Gordon I et al. „Dietary omega-3 fatty acid supplementation increases the rate of muscle protein synthesis in older adults: a randomized controlled trial.“ The American journal of clinical nutrition 93.2 (2011): 402-412.

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Ganz neues Ding: Oxaloacetat.

Also… beim Abbau von Kohlenhydrate und Fetten gibt es etwas, das wir Citrat-Zyklus nennen.

In einer simplen Reaktionskette, wo gewisse Reaktionsprodukte noch weiter abgebaut werden, werden ein paar Elektronen frei, mit denen man danach ATP produziert, deine Lebensenergie.

Bei Wikipedia finden wir folgendes Bild:

Es handelt sich also hierbei um eine Reaktionskaskade, die kreisförmig dargestellt ist.

Das Wichtige: Die Zwischenprodukte kann man verändern. 

So hat man das mal gemacht mit Oxaloacetat… und sie da: Getestetes Tierchen lebt länger (Williams, 2009).

Übrigens wird hier wieder sehr schön klar, wie deine ATP-Produktion indirekt mit deiner Lebensspanne zusammenhängt.

Beim Lesen des Artikels kam ich auf einen anderen Gedanken: Citrullin-Malat, hat den Bestandteil „Malat“. Gibt man Citrullin-Malat, dann erhöht sich die ATP-Produktion des menschlichen Muskels um 30% (Bendahan, 2002). Klingt gut, oder?

Also, wie gesagt, da dachte ich… ‚Malat ist auch Teil des Citrat-Zyklus‘ – vielleicht erhöht Malat auch die Lebensspanne?‘

Natürlich eine rhetorische Frage…

Malate increased mean lifespan by 14% and the increase was consistently observed (p<0.001)

(Edwards, 2013)

Das Doofe? Leider – bisher – nur gezeigt im Fadenwurm.

Trotzdem: Citrullin-Malat ist und bleibt ein sehr interessantes Produkt.

Referenzen

Bendahan, D et al. „Citrulline/malate promotes aerobic energy production in human exercising muscle.“ British journal of sports medicine 36.4 (2002): 282-289.

Edwards, Clare B et al. „Malate and fumarate extend lifespan in Caenorhabditis elegans.“ PloS one 8.3 (2013): e58345.

Williams, David S et al. „Oxaloacetate supplementation increases lifespan in Caenorhabditis elegans through an AMPK/FOXO‐dependent pathway.“ Aging cell 8.6 (2009): 765-768.

Bildquelle

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Den „bad guy“ der Kohlenhydrate, habe ich bereits beschrieben. Hier und hier.

Dass das natürlich kein „bad guy“ ist, sondern dieser Umstand viel mehr auch abhängig ist von anderen Faktoren (Kalorienbedarf, sportlichen Aktivitäten, Timing der Zufuhr etc.) ist logisch und klar.

Das heißt: Immer wenn wir eine Substanz verurteilen, dann verliert diese Verurteilung womöglich völlig an Wert, wenn man sie in den Kontext des Lebens setzt.

Und der ordentliche Kontext des Lebens ist meist nicht das Extrem, sondern das Zwischendrin (Thema Hormesis).

Das heißt: Auf der Seite der Kohlenhydrate gibt es einen „bad guy“ (bitte richtig verstehen), aber auch auf der Seite der Fettsäuren. Dort finden die gesättigte Fettsäure namens Palmitinsäure.

Die gesättigte Fettsäure, die wir in der Natur am häufigsten finden

Nur: Immer wenn wir diese Fettsäure untersuchen, geht der Schuss nach hinten los:

• Palmitinsäure induziert Insulin-Resistenz im Muskel und im Hypothalamus, was kompensiert werden kann durch die Zugabe von (beispielsweise) Ölsäure (n9-Fettsäure), die einfach ungesättigte Fettsäure aus dem Olivenöl,
• Palmitinsäure wirkt toxisch („Lipotoxizität“) auf ß-Zellen der Bauchspeicheldrüse,
• Palmitinsäure „dämpft“ die Rate der Fettsäure-Oxidation,
• Palmitinsäure induziert – zumindest getesteten an Leberzellen – pro-inflammatorische (= entzündungsfördernde) Signalwege.

In der Regel sind viele der beobachteten Prozesse umkehrbar, wenn man ganz einfach die einfach ungesättigte n9-Fettsäure, die Ölsäure, dazu gibt.

Zufall?

Womöglich nicht, denn eigentlich finden wir in allen Nahrungsmitteln ein recht ausgeglichenes Verhältnis zwischen gesättigten und ungesättigten Fettsäuren.

Geht man jetzt von einer banalen Hypothese aus, die besagt, dass du das oxidierst, was du gerade zuführst, dann hast du einen konstanten Palmitat-Flux. 

Konkret: Wer täglich Sahne trinkt, der wird sich womöglich keinen Gefallen tun.

Entscheidend ist insgesamt – wie immer – ein natürliches Gleichgewicht, so, dass eben keine Fettsäure-Überfrachtung stattfindet. Bewegen wir uns in physiologischen Rahmen, dann wird das womöglich auch nicht passieren.

Aber wie ihr wisst, leben wir nicht in einer perfekten Welt und Insulinresistenz ist keine seltene Dysfunktion. Ebenso wenig wie die Dysfunktion des Fettgewebes. Ebenso wenig das – menschengemachte – exogene Zuführen größerer Mengen Fett. 

Alles das nämlich resultiert i. d. R. in einer hohen Konzentration freier Fettsäuren im Blut mit den oben genannten Folgen.

Ich füge jetzt aber, schmunzelnd, einen letzten Satz hinzu: Diese hier geschilderten Dinge gelten nicht oder nur sehr bedingt für den Sportler. Glück gehabt. Sportler leben schlicht ein anderes Leben.

Kleines Aber: Wer Sportler ist und es perfektionistisch mag, der bezieht seine Fettsäuren eben aus Pflanzen – oder: zumindest nicht aus dem Milchfett. Wie wär’s denn mal mit Knochenmark? Hmmm … Markklößchen, lecker!

Referenzen

Benoit, Stephen C et al. „Palmitic acid mediates hypothalamic insulin resistance by altering PKC-θ subcellular localization in rodents.“ The Journal of clinical investigation 119.9 (2009): 2577-2589.

Joshi‐Barve, Swati et al. „Palmitic acid induces production of proinflammatory cytokine interleukin‐8 from hepatocytes.“ Hepatology 46.3 (2007): 823-830.

Kien, C Lawrence, Janice Y Bunn, and Figen Ugrasbul. „Increasing dietary palmitic acid decreases fat oxidation and daily energy expenditure.“ The American journal of clinical nutrition 82.2 (2005): 320-326.

Liang, Huasheng et al. „Palmitic acid-induced apoptosis in pancreatic β-cells is increased by liver X receptor agonist and attenuated by eicosapentaenoate.“ in vivo 25.5 (2011): 711-718.

Salvadó, L et al. „Oleate prevents saturated-fatty-acid-induced ER stress, inflammation and insulin resistance in skeletal muscle cells through an AMPK-dependent mechanism.“ Diabetologia 56.6 (2013): 1372-1382.

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Diese Frage ist mindestens genau so schwer zu beantworten, wie die des letzten Artikels. Auch hier gilt: Es gibt keine einheitliche Feld-Theorie, sondern vielmehr müssen wir spekulieren.

Aber hey, das ist völlig normal – Vordenker müssen oft spekulieren, um letztendlich geniale Ideen umzusetzen und bis die Wissenschaft, die Medizin aufwacht, sind wir schon Jahrzehnte voraus. Dank unseres eigenen Denkapparates. Na wenn das nicht motiviert ;-)

Noch einmal: Mein komplettes Konzept zielt darauf ab, AMPK mit seinen downstream targetes zu aktivieren – ganz einfach deshalb, weil wir heute in falscher Balance zu mTOR leben. Präziser ausgedrückt: Wir laufen Gefahr, eine metabolische Dysfunktion zu generieren, die ein Zuviel an anabolen Hormonen und Nährstoffen entstehen lässt (Insulin, IGF, Glukose, Fettsäuren, BCAA, Keton-Körper etc.), die alle dann erhöht sind, wenn unsere Zellen gelinde gesagt maßlos überfüllt und vollgestopft sind.

Ein Sportler wird sich diesbezüglich wenig Gedanken machen müssen, eben so wenig wie einer mit hohen T3-Werten, dessen Stoffwechsel sowieso alles und jeden auffrisst :-)

Dennoch: Auch ich bin auf der Suche nach der Vollendung, nach dem Querstrich des „t“s im Wort „Perfekt“ – so würde meine Freundin das ausdrücken.

Für manche gilt wohl eher… „auf der Suche nach der … ja? ehm… nach den Buchstaben „e“, „r“, „f“, „e“, „k“, „t“…“ Spaß beiseite.

Doch auch für uns, die, die schon vieles richtig machen, gilt, dass wir unserer Zelle immer wieder signalisieren wollen, dass sie uns fit und langlebig machen soll.

Und hier ist der Dreh – und Angelpunkt…

• AMPK,
• Sirt1,
• PGC1-alpha.

Ab hier muss ich – das muss ich gestehen – spekulieren, denn keiner weiß, ob man Effekte, die bereits eingeleitet sind, noch verstärken kann. Das ist auch einfach unfassbar schwer zu bestimmen.

Generell kann man allerdings davon ausgehen, dass eine „Spanne“, ein Spektrum gibt – stellen wir uns dazu einfach ein Messgerät vor, das Zahlen von 0 bis 100% anzeigt, wo 100% der absolute Höhepunkt der fasten-induzierten Effekte darstellt und 0% der absolut Tiefpunkt, womöglich nach Mahlzeiten mit 2000 kcal – wer weiß das schon?

Naja, jedenfalls gibt es eine breite Varianz. Aktiviert 12 Stunden undereating bei einem womöglich 60% der Effekte, kann das bei einem anderen vielleicht schon 75% oder 40% sein.

Man könnte also davon ausgehen, dass da noch Spielraum ist.

(Anmerkung: Das sind alles reine Vermutungen!)

Also starten wir mal mit Substanzen:

• Leucin

Obwohl Leucin womöglich ausreicht, um eine Autophagie zu verhindern, hat die Aminosäure wohl noch andere, sehr nützliche Effekte. So scheint sie auch Sirt1 zu deacetylieren, was via PGC1-alpha für eine erhöhte mitochondriale Biogenese sorgt:

We therefore examined the involvement of SIRT1 in leucine supplementation-prevented obesity and insulin resistance. To accomplish this goal, male C57BL/6J mice were fed normal diet or HFD, supplemented with or without leucine. After 2 mo of treatment, alterations in SIRT1 expression, insulin signaling, and energy metabolism were analyzed. Eight weeks of HFD induced obesity, fatty liver, mitochondrial dysfunction, hyperglycemia, and insulin resistance in mice. Addition of leucine to HFD correlated with increased expression of SIRT1 and NAMPT (nicotinamide phosphoribosyltransferase) as well as higher intracellular NAD(+) levels, which decreased acetylation of peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator 1α (PGC1α) and forkhead box O1 (FoxO1). The deacetylation of PGC1α may contribute to upregulation of genes controlling mitochondrial biogenesis and fatty acid oxidation, thereby improving mitochondrial function and preventing HFD-induced obesity in mice.

Hier also finden wir die klassischen Effekte eines Stoffwechsel-Modulators: Induktion von Sirt1-Expression, mehr NAD, mehr PGC1-alpha, mehr Mitochondrien, mehr Fettverbrennung, Verhindern von Fettleibigkeit.

Selbst diese Effekte kann man verbessern…

• Leucin + Resveratrol

Hier sehen wir die Effekte diverser Substanzen (inklusive Kombination) hinsichtlich der Sirt1-Expression. Schade, dass in dieser Grafik nicht alle getesteten Dosen zu sehen sind, wie beispielsweise Leucin alleine – notfalls kannst du dich hier selbst erkundigen.

Dennoch: Leucin (wie in jedem Eiweißpulver enthalten) kann zusammen mit einer niedrigen Dosis Resveratrol, die Effekte hinsichtlich Sirt1 deutlich verbessern, wohl verdoppeln.

• Niacin

Niacin (Nicotinsäure), Nicotinamid Ribosid, Nicotinamid. 

Das Problem, das es hier gibt: Nicotinamid ist therapeutisch sehr wertvoll, kann womöglich einige Tumorarten abtöten und hat noch andere wertvolle Effekte wie beispielsweise Hemmen der Entwicklung einer Zystenniere. Allerdings…

… hemmt es Sirt1 bereits in physiologischen Dosen. Es kann wohl bei sehr geringer Dosierung dafür sorgen, dass NAD erhöht wird, dennoch:

Augmented SIRT1 expression was observed only at low concentrations (>80% cell viability) and the inhibition of SIRT1 deacetylase by NAM decreased the viability of the cancer cells exposed to low concentrations of antitumor agents.

Auch Krebszellen nutzen Sirt1 zum Überleben bei Stress. Hier zeigt sich, dass Nicotinamid womöglich nicht förderlich ist für unsere gesunden Zellen (wegen Hemmung von Sirt1), allerdings ist gerade dieser Effekt womöglich dann gut, wenn man ihn gegen Krebszellen einsetzt.

Im Gegensatz dazu, kann Niacin (Nicotinsäure) intrazelluläres NAD erhöhen, was folgendes bedeutet:

Man achte bitte das „NAD“ zwischen AMPK und Sirt1. Wenn ich also NAD erhöhe, dann erhöht sich als downstream target auch Sirt1, was PGC1-alpha deacetyliert und somit verfügbar macht (=> mitochondriale Biogenese), wie diese Grafik sehr schön zeigt.

Controlling the levels of the cofactor NAD⁺ governs sirtuin function. NAD⁺ levels are increased in the presence of the precursors nicotinic acid (NA), nicotinamide (NAM) or nicotinamide riboside (NR) by AMP-activated protein kinase (AMPK) activation following either energy stress or treatment with the AMPK activator resveratrol or following inhibition of NAD⁺ breakdown by PARP or CD38 inhibitors (PARPi or CD38i, respectively). Increased NAD⁺ levels lead to sirtuin activation, which in turn leads to the generation of NAM from NAD⁺. NAM can also feedback-inhibit sirtuins. CTBP, carboxy-terminal-binding protein.

Dort fällt auch das Wort Nicotinamid Ribosid, was als Vorstufe – ganz banal ausgedrückt – die NAD-Werte erhöhen kann. In diesem Zusammenhang hat es diese Substanz sogar in irgendwelche online news geschafft, so dass mir ein Freund die Überschrift „Stoff in Bier und Milch macht gesund“ – oder so ähnlich – an die facebook wall geklatscht hat. Da dachte ich mir: Auch ein blindes Huhn (mein Freund) findet mal ein Korn :-)

Diese Substanz macht, wie immer, folgendes:

We show that NR supplementation in mammalian cells and mouse tissues increases NAD(+) levels and activates SIRT1 and SIRT3, culminating in enhanced oxidative metabolism and protection against high-fat diet-induced metabolic abnormalities. Consequently, our results indicate that the natural vitamin NR could be used as a nutritional supplement to ameliorate metabolic and age-related disorders characterized by defective mitochondrial function.

Für euch mittlerweile langweilig, weil da ja sowieso immer das selbe steht… NAD, Sirt1, „oxidativer Stoffwechsel“ (Mitochondrien, Fettverbrennung), protektiv hinsichtlich Fettleibigkeit etc.

• Niacin + Leucin

Na man ja weiß, dass Niacin so komische „Hitzewallungen“ erzeugt, sucht man natürlich nach Möglichkeiten, denn so etwas wie Niacin, so eine Speerspitze, will man natürlich nicht unter den Tisch fallen lassen.

Also hat man mal „low dose“ Mengen untersucht, leider nur am Fadenwurm… Aber hey… das ist ja auch nur ein kleiner Zellhaufen…

The NA-Leucine combination increased P-AMPK by 80%, P-AMPK/AMPK ratio by 114% (p<0.001) and Sirt1 by 25% (p=0.04) in adipocytes and myotubes, while the individual components exerted no independent effect. In C. elegans, NA-Leu increased P-AMPK and DAF-16 (FOXO) signaling by 66% (p=0.018) and 105% (p=0.004), respectively. This was associated with a reduction in lipid accumulation by 49% (p=0.017) and a 28% increase in median survival (p=0.0001) under mild oxidative stress conditions (0.2 mM paraquat).

Die Dosen waren so mini, dass die jeweilige Substanz keinen Einfluss hat. Zusammen allerdings sorgen sie für eine 25%ige Steigerung der Sirt1-Konzentration. Nur 25%! Dafür aber 50% weniger Körperfett und ein 30% längeres leben.

Unerhört! Dein Eiweißshake also gepaart mit einem Billigvitamin… macht 30% längeres Leben? Naja, man muss fair bleiben. Da steht: „… unter milder Belastung bzgl. oxidativer Stress“ – ob das jetzt gut oder schlecht ist, sei mal nicht weiter kommentiert.

Eigentlich wollte ich an dieser Stelle Schluss machen… aber komm, zwei habe ich noch :-)

• Olivenblatt-Exktrakt

Mästet man Mäuse, dann sinken die Sachen, die wir haben wollen: Sirt1 etc.

Gibt man Olivenblatt-Extrakt dazu, werden die Tiere natürlich nicht so dick und haben folgende Werte (man achte auf Sirt1 und PGC1-alpha):

– CD (Kontroll-Gruppe)
– HFD (high fat-Gruppe)
– OLD (Olivenblatt-Gruppe)

Was sehen wir? Olivenblatt + high fat resultiert in (fast) Normalisierung der PGC1-alpha Werte und einer dramatischen Steigerung der Sirt1-Werte, die noch über den Werten, der Kontroll-Gruppe liegen.

• Taurin

Taurin ist neuroprotektiv, das heißt, dass es die Zellen deines Fettbatzens zwischen den Ohren schützt.

Wie das funktioniert?

ß-Amyloid, das sind die Plaques, die Alzheimer hervorrufen, machen irgendetwas kaputt da oben. Taurin kann das deutlich verbessern:

Moreover, the expression of Sirtuin 1 (SIRT1) was obviously recovered by taurine in Aβ1-42-treated SK-N-SH cells. Our results suggest that taurine prevents Aβ1-42-induced mitochondrial dysfunction by activation of SIRT1. This study implies that taurine is a prospective additive for AD patients.

So, an dieser Stelle unterbrechen wir unsere Unterredung.

Ganz einfach deshalb, weil es womöglich noch hundert weitere Substanzen gibt. Aber wieso immer mehr, mehr, mehr, wenn man die einfachsten Sachen womöglich tagtäglich für sich umsetzen kann und zwar so, dass man keine weitere Steigerung durch andere Substanzen erwarten kann. Irgendwann ist halt mal Schluss.

Die gängigsten Substanzen, um unser Ziel („Steigerung der Effekte des Fastens“) zu erreichen, sind bekannt und wurden gerade eben diskutiert.

Offensichtlich sehr wertvoll sind

• Leucin,
• Resveratrol,
• Niacin,
• Olivenblatt-Extrakt,
• Taurin.

Miteinander kombiniert sind sie womöglich noch deutlich stärker. Wer alle Substanzen nimmt, der braucht sich diesbezüglich keine Gedanken mehr zu machen. Mehr geht nicht – da bin ich mir ziemlich sicher. Zumindest, wenn wir das nach dem aktuellen Stand der Wissenschaft beurteilen.

Was gibt es noch zu sagen?

Vielleicht noch, dass eine Kombination aus den Substanzen dafür sorgt, dass wir von jeder Substanz deutlich geringere Mengen brauchen!

Abschließend…

Im nächsten Beitrag werde ich die individuelle Länge des Fastens hinsichtlich der Gesunderhaltung besprechen, zumindest so gut es geht.

Darüberhinaus wird es noch einen Artikel zu Substanzen geben, die man womöglich eher während Essensfenstern einnimmt.

Referenzen

Bruckbauer, Antje et al. „Synergistic effects of leucine and resveratrol on insulin sensitivity and fat metabolism in adipocytes and mice.“ Nutrition & metabolism 9.1 (2012): 77.

Bruckbauer, Antje, and Michael Zemel. „Nicotinic acid synergizes with leucine to stimulate AMPK/Sirt1 signaling and regulates lipid accumulation and lifespan in C. elegans (269.7).“ The FASEB Journal 28.1 Supplement (2014): 269.7.

Cantó, Carles et al. „The NAD+ Precursor Nicotinamide Riboside Enhances Oxidative Metabolism and Protects against High-Fat Diet-Induced Obesity.“ Cell metabolism 15.6 (2012): 838-847.

Houtkooper, Riekelt H, Eija Pirinen, and Johan Auwerx. „Sirtuins as regulators of metabolism and healthspan.“ Nature Reviews Molecular Cell Biology 13.4 (2012): 225-238.

Li, Hongliang et al. „Leucine supplementation increases SIRT1 expression and prevents mitochondrial dysfunction and metabolic disorders in high-fat diet-induced obese mice.“ American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 303.10 (2012): E1234-E1244.

Ruderman, Neil B et al. „AMPK and SIRT1: a long-standing partnership?.“ American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 298.4 (2010): E751-E760.

Shen, Ying et al. „Olive Leaf Extract Attenuates Obesity in High-Fat Diet-Fed Mice by Modulating the Expression of Molecules Involved in Adipogenesis and Thermogenesis.“ Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine 2014 (2014).

Sun, Qinru et al. „Taurine attenuates amyloid β 1–42-induced mitochondrial dysfunction by activating of SIRT1 in SK-N-SH cells.“ Biochemical and biophysical research communications 447.3 (2014): 485-489.

Wang, Tong et al. „Nicotinamide‑mediated inhibition of SIRT1 deacetylase is associated with the viability of cancer cells exposed to antitumor agents and apoptosis.“ Oncology letters 6.2 (2013): 600-604.

The post Periodic undereating – Auswirkungen von Nahrungsergänzungsmitteln first appeared on Biochemie für dein genetisches Maximum.