Epigenetik: Leben und Tod selbst in der Hand?

Ja, die Gene sind’s. Du wirst krank … oder du wirst leben. Das steht in deinen Genen geschrieben.

Problem bei diesem Gedanken ist oder war: Der Schimpanse sieht nicht gerade aus wie du – und das, obwohl die DNA zu 96 % (oder mehr) gleich ist.

Der Professor meiner Zellbiologie-Vorlesung bestätigte das immer wieder: „Ihre DNA unterscheidet sich nur marginal von der DNA Ihres Banknachbars. Ihr Phänotyp (= Ausprägung der Gene) wird reguliert durch Epigenetik, nicht oder nur sehr wenig durch die Gensequenz.“

Der folgende Artikel befasst sich insbesondere mit Methylierung und … wie du quasi selbst deine Genexpression steuern kannst.

Epigenetik – was ist das eigentlich?

Epigenetik befasst sich mit genau dieser Frage: Wieso zeigt die DNA auf Genebene so wenig Variation zwischen Individuen, aber eine so starke phänotypische Variation? Oder anders ausgedrückt: Wieso sehen eineiige Zwillinge nicht identisch aus, obwohl sie quasi die gleiche DNA in ihren Zellen haben?

Jedes Gen enthält einen Bauplan für ein Protein. 

Das Ablesen und die Bildung des Proteins nennt man Genexpression.

Die Zellen sind randvoll mit Protein. Viel mehr als du dir das vorstellen kannst. In der Tat ist die Zelle so voll mit Protein, dass nur sehr wenige Hohlräume entstehen. Wir glauben immer, dass die Zelle aus Wasser besteht … aber das ist nicht der Fall.

Wir können also davon ausgehen, dass du so aussiehst wie du aussiehst, weil über 20.000 verschiedene Proteine in dir zu finden sind (da über 20.000 Gene). Und selbst Stoffe, die nicht aus Proteinen bzw. Aminosäuren bestehen (z. B. Testosteron), werden reguliert durch Proteine.

Nun … wenn wir alle fast den selben Bauplan haben, dann sollten unsere Zellen ja quasi die gleichen Proteine bilden. Aber dann würden wir wieder alle gleich oder zumindest ähnlich aussehen.

Die Zelle verfügt über etliche (!) Regulationsmechanismen, um die Konzentration verschiedener Proteine genau zu regulieren.

Es ist nicht das Gen, das entscheidet, sondern die spezifische Regulation. 

Die zwei wesentlichen Regulationsmechanismen „vor Ort“, quasi direkt an der DNA, heißen „Histon-(De-)Acetylierung“ und „Methlyierung“.

Histon-(De-)Acetylierung ist ganz simpel: Man kann die DNA extrem dicht … oder eben locker verpacken. Ist sie extrem dicht verpackt, dann kann sie nicht abgelesen werden und das entsprechende Protein entsteht nicht.

Methylierung verhält sich wie ein Licht-Schalter. Heftet man eine Methyl-Gruppe an die DNA, dann wird der entsprechende Abschnitt nicht abgelesen.

Methyl-Gruppe angeheftet = Licht aus; Methyl-Gruppe wegmachen = Licht an. 

Du methylierst deine Gene zu wenig?!

Wie wird methyliert? 

Man kann sich nun Fragen, woher denn die Methyl-Gruppe kommt, die da an die DNA geheftet wird, um Gene abzuschalten.

Dazu braucht man Substanzen, die man als Methyl-Donor bezeichnet. Das sind Stoffe, die über Methyl-Gruppen verfügen, die auf andere Substanzen übertragen werden können.

Der „Hauptüberträger“ im menschlichen Körper, in den menschlichen Zellen ist „SAMe“ – S-Adenosylmethionin.

Wollen wir uns doch kurz anschauen, wie dieses SAMe entsteht …

Du erinnerst dich sicherlich an den „Chemiebaukasten“ Mensch. Die Reaktionen laufen alle ab mit Hilfe von essentiellen Substanzen, über die ich im Buch sehr ausführlich geschrieben habe.

Hier geht es also nicht darum, dass man jedes Ergänzungsmittel schluckt, sondern um die eigene Biochemie.

Das Agouti-Experiment 

Agouti ist ein Gen. Das finden wir bei diversen Säugetieren, aber eben auch bei Mäusen. Mutiert dieses Gen, dann wird es vermehrt exprimiert (Genexpression = Ablesen des Gens und Bildung des entsprechenden Proteins, siehe oben).

Diese Mäuse sind dann nicht schlank und braun, sondern gelb und anfällig für Krebs, Diabetes, Fettleibigkeit etc.

Die Forscher wollten herausfinden, ob man dieses Gen nicht einfach wieder „ruhiger“ machen kann, in dem man entsprechend mehr Substanzen verfüttert, die für die Bildung von SAMe verantwortlich sind.

Das taten sie, in dem sie den Mäuse-Müttern Cholin, Betain, Folsäure und B12 verfütterten. In einem anderen Setup sogar noch extra Zink und Methionin.

Was passierte mit dem Nachwuchs?

Der Nachwuchs zeigte einen „Shift“: Die Tiere waren deutlich gesünder und die Fellfarbe war auch entsprechend verändert in Richtung normal.

(Vgl. u. a. Wolff, 1998 | Cooney, 2002)

Ein weiteres Experiment zeigte ähnlich beeindruckende Resultate: Werden die Mäuse-Mütter in der Schwangerschaft dem Chemikal BPA (Bisphenol A) ausgesetzt, dann werden die Tiere, die die Agouti-Mutante in sich tragen, gelb und kränklich. Es zeigte sich, dass BPA für eine Unter-Methlyierung der DNA sorgte. Dies wurde komplett verhindert durch die Gabe von den oben genannten Substanzen (Dolinoy, 2007).

Weitere Beispiele

Es konnte mehrfach gezeigt werden, dass eine Methyl-Donor-Defizienz dafür sorgt, dass die Genexpression der Leber nicht mehr adäquat funktioniert. 

Sorgt man dafür, dass Mäuse kein SAMe aus Cholin herstellen können oder dafür, dass SAMe nicht gebildet werden kann, dann entwickeln die Tiere eine Fettleber (Corbin, 2012).

Die Entwicklung einer Fettleber, hervorgerufen durch eine falsche Genexpression, ist der Ausgangspunkt für die Entwicklung von Leberkrebs und Zirrhose.

Umgekehrt kann die Progression der Fettleber – induziert durch Ernährung – hin zu Zirrhose und Leberkrebs komplett verhindert werden durch die Gabe von Methyl-Gruppen-Lieferanten, also Cholin und co, indem sie Proteine des Fettstoffwechsels der Leber (AMPK, ß-HAD etc.) aktiver machen (Dahlhoff, 2014).

Das beschriebene Phänomen beschränkt sich nicht nur auf Mäuse oder Ratten, sondern kann man auch beim Menschen beobachten (Obeid, 2013).

Man kann außerdem festhalten:

• Bei Krebs ist die DNA sehr häufig entweder über- und untermethyliert: So zeigt sich, dass Gene, die das Tumorwachstum unterbinden sollen, häufig zu stark methyliert sind, während Gene, die das Tumorwachstum fördern häufig zu schwach methyliert sind (Laird, 1994)
• Bei Arteriosklerose sind viele Teile des Genoms der betroffenen Stellen (der Arterien) unter-methyliert (Hiltunen, 2002)
• Diverse Gene von Eltern dicker Kinder sind unter-methyliert (Soubry, 2013)

Es ist mit Sicherheit ein großartiges und spannendes Forschungsgebiet, was uns in Zukunft noch viele weitere beeindruckende Ergebnisse bescheren wird.

Homocystein als Marker für fortgeschrittene Methyl-Donor-Defizienz

Mein Buch sollte dir zeigen, dass man Reaktionsgleichungen hinschreiben und modulieren kann. Wenn wir uns nochmal kurz die erste Grafik anschauen (= Produktion von SAMe), dann weiß man vielleicht auch, warum bei manchen der Homocystein-Wert zu hoch ist.

Homocystein ist ein endogener Speicher für Cystein bzw. Methionin. Wenn der Körper daraus also unter anderem SAMe macht, dann sollte es einem zu denken geben, wenn der Homocystein-Wert zu hoch ist, denn … scheinbar wird Homocystein nicht so verarbeitet wie wir das haben wollen und es staut sich ganz einfach.

Das ist der Grund, warum die Gabe von Folsäure und B12 dafür sorgen kann, dass der Homocystein-Wert fällt – wir sorgen einfach dafür, dass die Reaktion (von Homocystein zu Methionin) schneller und besser abläuft, so dass sich Homocystein nicht „staut“. (Anmerkung: Das hilft bei vielen, aber nicht bei allen Menschen!)

So weit muss man es nicht kommen lassen.

Referenzen

Cooney, Craig A, Apurva A Dave, and George L Wolff. „Maternal methyl supplements in mice affect epigenetic variation and DNA methylation of offspring.“ The Journal of nutrition 132.8 (2002): 2393S-2400S.

Corbin, Karen D, and Steven H Zeisel. „Choline metabolism provides novel insights into non-alcoholic fatty liver disease and its progression.“ Current opinion in gastroenterology 28.2 (2012): 159.

Dahlhoff, Christoph et al. „Methyl-donor supplementation in obese mice prevents the progression of NAFLD, activates AMPK and decreases acyl-carnitine levels.“ Molecular metabolism 3.5 (2014): 565-580.

Dolinoy, Dana C, Dale Huang, and Randy L Jirtle. „Maternal nutrient supplementation counteracts bisphenol A-induced DNA hypomethylation in early development.“ Proceedings of the National Academy of Sciences 104.32 (2007): 13056-13061.

Hiltunen, Mikko O et al. „DNA hypomethylation and methyltransferase expression in atherosclerotic lesions.“ Vascular Medicine 7.1 (2002): 5-11.

Laird, Peter W, and Rudolf Jaenisch. „DNA methylation and cancer.“ Human Molecular Genetics 3.suppl_1 (1994): 1487-1495.

Obeid, Rima. „The metabolic burden of methyl donor deficiency with focus on the betaine homocysteine methyltransferase pathway.“ Nutrients 5.9 (2013): 3481-3495.

Soubry, Adelheid et al. „Newborns of obese parents have altered DNA methylation patterns at imprinted genes.“ International Journal of Obesity (2013).

Wolff, George L et al. „Maternal epigenetics and methyl supplements affect agouti gene expression in Avy/a mice.“ The FASEB Journal 12.11 (1998): 949-957.