Wie deine Darmbakterien das Gefäßgift TMAO entstehen lassen

In der alten ayurvedischen Weisheit, “Du bist, was du verdaust”, steckt tatsächlich viel Wahres drin. 

Denn wichtig ist neben der Frage, was wir essen, auch wie wir das Gegessene verstoffwechseln. 

Und das hängt im Fall von Cholin gar nicht mal so sehr an uns selbst, sondern an unseren Darmbewohnern. 

Die Zusammensetzung der Darmflora entscheidet maßgeblich darüber, wie viel des aufgenommenen Cholins dem Körper zur Verfügung steht und wie viel TMAO daraus produziert wird. 

Was ist überhaupt TMAO?

Dazu müssen wir zwei Schritte davor ansetzen, und zwar beim Cholin. 

Cholin steckt reichlich in Eiern, Leber oder auch in Weizenkeimen und sorgt als Phosphatidylcholin für intakte Zellmembranen und einen reibungslosen Fettabtransport aus der Leber. Auch der Neurotransmitter Acetylcholin wird, wie der Name vermuten lässt, aus Cholin gebildet. 

Ohne genug Cholin bekommen vor allem das Gehirn und die Leber (Stichwort Fettleber) ein großes Problem. 

Aus Cholin, aber auch aus ähnlichen Stoffen wie Betain und L-Carnitin, stellen die Bakterien im Darm Trimethylamin (TMA) her, das dann in den Blutkreislauf abgegeben wird und in die Leber gelangt. Diese stellt aus TMA mithilfe des Enzyms FMO3 letztendlich Trimethylaminoxid (TMAO) her, das in den vergangenen Jahren als neuer Risikomarker identifiziert und etabliert wurde. 

Abbildung 1: Verstoffwechselung verschiedener Nahrungsbestandteile zu TMAO (adaptiert nach (1)).

Das war die Theorie. Quasi aus dem Reagenzglas. Der Reality-Check am Menschen gibt bislang folgendes her: 

• Eier (viel Cholin) und Rind (viel Carnitin) erhöhen TMAO in der Regel nicht oder nur schwach, was insbesondere für Cholin in mehreren hochwertigen Studien gezeigt wurde (2–4). 
• Fischkonsum erhöht TMAO massiv, und zwar um das 50-fach mehr als Eier und Rindfleisch (3). Aber Achtung, deshalb ist Fisch nicht ungesund! Ganz im Gegenteil, Fischkonsum scheint mit einem geringeren kardiovaskulären Risiko assoziiert zu sein (5,6).
• Die gute alte Insulinresistenz grätscht auch hier mal wieder rein. Sie kann nämlich über die Hochregulierung von FMO3 auch für ein erhöhtes TMAO sorgen (7). Heißt ganz konkret: Ein kranker Körper macht uns vielleicht noch kränker via TMAO. 

Und dann sind da noch unsere Darmbakterien… dazu gleich mehr. Doch jetzt zur wichtigsten Frage: 

Ist TMAO ein (Gesundheits-)Problem?

Vermutlich schon. Zumindest korreliert es in vielen – nicht aber in allen – Studien mit dem Auftreten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (8–10). 

Forscher vermuten, dass TMAO über diverse Mechanismen die Entstehung von Arteriosklerose fördern kann (11):

• Verstärkte Bildung von Schaumzellen, die charakteristisch für arteriosklerotische Plaques sind
• Hemmung der Cholesterinausscheidung und somit Störung des Cholesterinstoffwechsels
• Verstärkte Entzündung der Gefäße (endotheliale Dysfunktion)
• Erhöhung von oxidativem Stress in den Gefäßen
• Hemmung der sogenannten EPCs (“Blut-Stammzellen”), die normalerweise Gefäße reparieren (12)

Andererseits hatte Chris bereits hier erwähnt, dass TMAO in niedrigen Dosen sogar vorteilhafte Auswirkungen zu haben scheint.  

Wir wissen also noch gar nicht genau, wie schlimm TMAO wirklich ist und ob es Ursache oder Folge von Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist. (10)

Darum soll es in diesem Artikel aber auch gar nicht gehen, sondern darum, welchen Einfluss das Mikrobiom auf den Cholin- und TMAO-Stoffwechsel hat. 

Cholinmangel durch falsche Bakterien

Die cholinreichen Eier und das rote Fleisch, welches viel Carnitin enthält, sind unter anderem auch wegen der damit vermutlich verbundenen Erhöhung des TMAO-Spiegels in Verruf geraten. 

Dabei wurden zwei Kernaspekte ignoriert: 

• Erstens wurde die TMAO-Erhöhung in erster Linie durch die Cholin- und Carnitin-Ergänzung gezeigt, nicht primär durch Lebensmittel. 
• Zweitens fehlten in der Gleichung bisher unsere Darmbakterien. Denn die verstoffwechseln Cholin, Carnitin und Co. zu TMA. 

Einige Vertreter der Firmicutes, Proteobakterien und Actinobakterien wie Desulfovibrio desulfuricans, Escherichia coli, Citrobacter, Klebsiella pneumoniae oder Shigella schnabulieren gerne vom Cholin, das im Darm ankommt. 

Bacteroidetes hingegen, zu denen die Gattungen Prevotella und Bacteroides gehören, können kein Cholin verstoffwechseln. 

Eine äußerst spannende Studie an Mäusen zeigt, was passiert, wenn die falschen Bakterien überhandnehmen (13). Dazu wurde der Darm von Mäusen mit 5 ausgewählten Bakterienstämmen kolonisiert, die nicht in der Lage sind, TMA aus Cholin zu produzieren. 

Eine Gruppe wurde nun zusätzlich mit einem cholin-konsumierenden E. coli-Stamm ausgestattet und als CC+ bezeichnet (choline consuming). Die andere Gruppe erhielt eine mutierte Variante dieses Stammes, die das Gen zur Cholinverwertung verloren hat und wird daher als CC- bezeichnet. Beide Gruppen erhielten eine cholinreiche Diät.

Was fand man heraus?

• Der mutierte E. coli-Stamm siedelte sich schlechter an. Der Cholinstoffwechsel scheint ein Vorteil bei der Kolonisierung zu sein (links)
• Nur bei CC+ Mäusen stieg TMAO massiv an (mitte)
• CC+ Mäuse wiesen eine 3-fache Verringerung des Cholin-Blutspiegels auf (rechts)

Und es geht noch weiter. Die Forscher analysierten Stoffwechselprodukte des sogenannten One-Carbon-Metabolism, die vor allem für die Methylierung eine wichtige Rolle spielen. 

Auch diese waren, wie Cholin, bei den CC+ Mäusen erniedrigt. Das ist fatal, denn ein Mangel an Methyldonatoren kann nicht nur epigenetische Veränderungen sondern auch die Entwicklung von Stoffwechselstörungen fördern. 

Auch das untersuchten die Autoren und stellten fest: Die CC+ Mäuse hatten sowohl unter einer high-choline als auch unter einer high-fat diet neben höheren TMAO-Leveln auch mehr Körperfett und deshalb mehr freie Fettsäuren und höhere zirkulierende Leptinlevel als die CC- Mäuse. 

Zu allem Übel hatten die armen CC+ Tiere auch noch erhöhte Triglyceride im Blut und in der Leber, was auf den Cholinmangel zurückzuführen ist. Ohne genug Cholin können Triglyceride nicht aus der Leber abtransportiert werden und reichern sich dort an (Fettleber!). 

In einfachen Worten: 

Die Mäuse mit einer TMAO-produzierenden Mikrobiotia waren stoffwechselkrank.

Du bist, was dein Mikrobiom isst

Auch beim Menschen konnte man den Anstieg von TMAO in Abhängigkeit vom Mikrobiom nachweisen.

Eine Studie an jungen, gesunden Männern fand heraus, dass der TMAO-Anstieg nach der gleichen Mahlzeit bei den Probanden unterschiedlich ausfiel. So wurden die Männer in zwei Gruppen aufgeteilt, in high-TMAO producers und low-TMAO producers. 

Eine Analyse des Mikrobioms ergab, dass die high-TMAO producers eine höhere Firmicutes zu Bacteroidetes Ratio sowie eine geringere Bakteriendiversität aufwiesen (14). 

Halten wir also fest: 

• Das Mikrobiom hat einen enormen Einfluss auf die Verstoffwechselung von Nährstoffen und deren Verfügbarkeit.
• Eine Dysbiose im Darm könnte wertvolles Cholin rauben und daraus TMAO entstehen lassen. 
• Fleisch und Eier können weiterhin freigesprochen werden, denn sie erhöhen, wie dargelegt, nicht per se den TMAO-Spiegel (2–4). Verantwortlich ist vielmehr das Mikrobiom: Gibt man Veganern nämlich eine Ladung Carnitin, bilden sie im Gegensatz zu Omnivoren nahezu kein TMAO daraus (15). 

Was kann man dagegen tun?

Eine Dysbiose zugunsten cholinliebender Bakterien ist nicht nur aufgrund des höheren TMAO problematisch, sondern vor allem – wie wir in der Mausstudie eindrücklich gesehen haben – auch wegen eines potentiellen Cholinmangels. 

Denn wenn die Bakterien im Darm das ganze Cholin verstoffwechseln, kommt im Körperkreislauf nicht mehr viel an. 

Statt jetzt noch mehr Cholin und Carnitin in Form von Supplements zu ballern, was vermutlich nur noch mehr TMAO zur Folge hat (3), sollte man lieber direkt am Mikrobiom ansetzen. 

Das könnte konkret so aussehen: Weniger Western Diet (16), mehr Ballaststoffe, mehr Fermente, ein gutes Probiotikum.

Zudem gibt es einige spezifische Stoffe, die einen direkten Einfluss auf die Bildung von TMA aus Cholin und Co. haben: In kaltgepresstem Oliven- und Traubenkernöl sowie in Balsamico Essig findet sich eine Verbindung namens Di-Methyl-Butanol, kurz DMB, die tatsächlich in der Lage ist, das bakterielle Enzym für die TMA-Bildung zu hemmen (17). 

Also, das Rührei nächstes Mal einfach mit Olivenöl zubereiten ;)

Auch Resveratrol scheint zumindest in einer Mausstudie die TMA-Bildung vielversprechend zu hemmen und somit die TMAO-induzierte Arteriosklerose zu verhindern (18). Man beobachtete zudem einen Anstieg der nützlichen Laktobazillen und Bifidobakterien durch die Gabe von Resveratrol. Ziemlich cool! 

Wie wäre es mit etwas Knoblauch zum Steak? Das darin enthaltene Allicin scheint in der Lage zu sein, die TMAO-Produktion aus Carnitin durch das Mikrobiom zu unterbinden (19). 

An diesen Beispielen sieht man mal wieder sehr schön, wie eine mediterrane Ernährung (Olivenöl, Balsamico, Rotwein, Knoblauch,…) einen förderlichen Einfluss auf die allgemeine und vor allem die Herz-Kreislauf-Gesundheit hat. 

Für uns heißt das: Einfach eine gemischte, mikrobiomförderliche Ernährung pflegen, um definitiv auf der sicheren (TMAO-)Seite zu sein ;-)  

 Quellen

1. Canyelles M, Borràs C, Rotllan N, Tondo M, Escolà-Gil JC, Blanco-Vaca F. Gut Microbiota-Derived TMAO: A Causal Factor Promoting Atherosclerotic Cardiovascular Disease? Int J Mol Sci. 18. Januar 2023;24(3):1940.
2. Zhu C, Sawrey-Kubicek L, Bardagjy AS, Houts H, Tang X, Sacchi R, u. a. Whole egg consumption increases plasma choline and betaine without affecting TMAO levels or gut microbiome in overweight postmenopausal women. Nutr Res N Y N. Juni 2020;78:36–41.
3. Wilcox J, Skye SM, Graham B, Zabell A, Li XS, Li L, u. a. Dietary Choline Supplements, but Not Eggs, Raise Fasting TMAO Levels in Participants with Normal Renal Function: A Randomized Clinical Trial. Am J Med. September 2021;134(9):1160-1169.e3.
4. Lemos BS, Medina-Vera I, Malysheva OV, Caudill MA, Fernandez ML. Effects of Egg Consumption and Choline Supplementation on Plasma Choline and Trimethylamine-N-Oxide in a Young Population. J Am Coll Nutr. 2018;37(8):716–23.
5. Buscemi S, Nicolucci A, Lucisano G, Galvano F, Grosso G, Belmonte S, u. a. Habitual fish intake and clinically silent carotid atherosclerosis. Nutr J. 9. Januar 2014;13:2.
6. Krittanawong C, Isath A, Hahn J, Wang Z, Narasimhan B, Kaplin SL, u. a. Fish Consumption and Cardiovascular Health: A Systematic Review. Am J Med. 1. Juni 2021;134(6):713–20.
7. Miao J, Ling AV, Manthena PV, Gearing ME, Graham MJ, Crooke RM, u. a. Flavin-containing monooxygenase 3 as a potential player in diabetes-associated atherosclerosis. Nat Commun. 7. April 2015;6:6498.
8. Qi J, You T, Li J, Pan T, Xiang L, Han Y, u. a. Circulating trimethylamine N‐oxide and the risk of cardiovascular diseases: a systematic review and meta‐analysis of 11 prospective cohort studies. J Cell Mol Med. Januar 2018;22(1):185–94.
9. Heianza Y, Ma W, Manson JE, Rexrode KM, Qi L. Gut Microbiota Metabolites and Risk of Major Adverse Cardiovascular Disease Events and Death: A Systematic Review and Meta‐Analysis of Prospective Studies. J Am Heart Assoc Cardiovasc Cerebrovasc Dis. 29. Juni 2017;6(7):e004947.
10. Sanchez-Gimenez R, Ahmed-Khodja W, Molina Y, Peiró OM, Bonet G, Carrasquer A, u. a. Gut Microbiota-Derived Metabolites and Cardiovascular Disease Risk: A Systematic Review of Prospective Cohort Studies. Nutrients. 27. Juni 2022;14(13):2654.
11. Zheng Y, He JQ. Pathogenic Mechanisms of Trimethylamine N-Oxide-induced Atherosclerosis and Cardiomyopathy. Curr Vasc Pharmacol. 2022;20(1):29–36.
12. Chou RH, Chen CY, Chen IC, Huang HL, Lu YW, Kuo CS, u. a. Trimethylamine N-Oxide, Circulating Endothelial Progenitor Cells, and Endothelial Function in Patients with Stable Angina. Sci Rep. 12. März 2019;9:4249.
13. Romano KA, Campo AM del, Kasahara K, Chittim CL, Vivas EI, Amador-Noguez D, u. a. Metabolic, Epigenetic, and Transgenerational Effects of Gut Bacterial Choline Consumption. Cell Host Microbe. 13. September 2017;22(3):279-290.e7.
14. Cho CE, Taesuwan S, Malysheva OV, Bender E, Tulchinsky NF, Yan J, u. a. Trimethylamine-N-oxide (TMAO) response to animal source foods varies among healthy young men and is influenced by their gut microbiota composition: A randomized controlled trial. Mol Nutr Food Res. Januar 2017;61(1).
15. Koeth RA, Wang Z, Levison BS, Buffa JA, Org E, Sheehy BT, u. a. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat Med. Mai 2013;19(5):576–85.
16. Beam A, Clinger E, Hao L. Effect of Diet and Dietary Components on the Composition of the Gut Microbiota. Nutrients. 15. August 2021;13(8):2795.
17. Wang Z, Roberts AB, Buffa JA, Levison BS, Zhu W, Org E, u. a. Non-lethal inhibition of gut microbial trimethylamine production for the treatment of atherosclerosis. Cell. 17. Dezember 2015;163(7):1585–95.
18. Chen M liang, Yi L, Zhang Y, Zhou X, Ran L, Yang J, u. a. Resveratrol Attenuates Trimethylamine-N-Oxide (TMAO)-Induced Atherosclerosis by Regulating TMAO Synthesis and Bile Acid Metabolism via Remodeling of the Gut Microbiota. mBio. 5. April 2016;7(2):e02210-15.
19. Wu WK, Panyod S, Ho CT, Kuo CH, Wu MS, Sheen LY. Dietary allicin reduces transformation of L-carnitine to TMAO through impact on gut microbiota. J Funct Foods. 1. Mai 2015;15:408–17.