Die Biochemie der Neurodegeneration

Nicht erschrecken ob der Überschrift. Eigentlich geht’s nämlich um was Simples: Um ein Hirn bzw. ein Nervensystem, die nicht mehr ordentlich funktionieren.

Kennen wir unter den Schlagwörtern Demenz, Alzheimer, Parkinson, MS, Huntington oder ALS. Alles schon gehört, nicht wahr? Umfasst natürlich noch weitere Störungsbilder, die einem dysfunktionalen Nervensystem inkl. Hirn zugeschrieben werden.

Energiestoffwechsel im Fokus

Und so stolpere ich neulich beim Studienlesen über eine neue Arbeit, die im bekannten Fachmagazin Nature publiziert wurde. Hier haben Forscher an einem Fadenwurm-Modell(!) für ALS bzw. Huntington folgendes herausgefunden:

Unsere Daten deuten darauf hin, dass ein gestörter Lipidstoffwechsel zur Neurodegeneration beiträgt und dass eine Ernährungsintervention mit L. rhamnosus HA-114 die Lipidhomöostase und die Energiebilanz durch mitochondriale β-Oxidation wiederherstellt.

Klingt hochgestochen. Übersetzen wir das mal. Hier fallen mehrere Begrifflichkeiten, die uns hellhörig werden lassen sollten. Zunächst einmal stellt die Arbeit fest, dass diese schweren neurodegenerativen Erkrankungen beide offenbar durch einen gestörten Energiestoffwechsel gekennzeichnet sind.

Energiestoffwechsel heißt bei uns: funktionierende Mitochondrien. Und die oxidieren in der Regel gerne Fettsäuren, biochemisch „mitochondriale ß-Oxidation“ (Zitat) genannt. Aha! Das scheint hier gestört zu sein, denn es liegt offenbar ein „gestörter Lipidstoffwechsel“ (Zitat) vor.

Und anscheinend gelang es den Wissenschaftlern, ein Probiotikum zu finden – L. rhamnosus HA-114 –, also ein spezieller Stamm, das bestimmte Fettsäuren produziert, die den Energiestoffwechsel, genauer: den Fettstoffwechsel, wieder zum Laufen bringt.

Wir berichten über die Fähigkeit eines probiotischen Bakterienstamms, Phänotypen der Neurodegeneration zu stoppen. Wir zeigen, dass Lacticaseibacillus rhamnosus HA-114 in C. elegans-Modellen von amyotropher Lateralsklerose und Chorea Huntington neuroprotektiv wirkt.

Sensationell, oder? Ein einzger spezieller Bakterienstamm kann die Krankheitsprogression, genetischer Modelle von Neurodegeneration … stoppen!

Klar, es ist „nur“ ein Fadenwurm, aber immerhin. Für uns ist der entscheidende Hinweis, dass dies über eine Wiederherstellung eines dysfunktionalen Energiestoffwechsels passiert, den wir ja auch in jeder Sekunde des Tages benutzen und der – weil evolutiv konserviert – viele Übereinstimmungen mit dem des Fadenwurms hat.

Es dreht sich um Carnitin

So. In der Arbeit finden wir aber noch mehr Begrifflichkeiten, die uns bekannt vorkommen und die uns interessieren könnten. Denn warum läuft denn der mitochondriale Fettstoffwechsel in diesen Modellen nicht sauber? Dazu macht die Arbeit Angaben:

Wir konnten nachweisen, dass das Carnitin-Shuttle bei Tieren, die mutierte ALS-Gene exprimieren, beeinträchtigt ist, wobei die mRNA-Expression von cpt-1/CPT1 reduziert ist.

L-Carnitin ist für die β-Oxidation über den Carnitin-Shuttle, für den CPT1/2 benötigt wird, unerlässlich. Dieser Shuttle wird in der Regel für lang- oder sehr langkettige Fettsäuren verwendet, während kurz- und mittelkettige Fettsäuren unabhängig davon in die Mitochondrien gelangen können.

Klingelt’s? Nein? Damit Fettsäuren überhaupt in die Mitochondrien kommen, wo sie – hoffentlich – verbrannt werden, müssen sie mit einem s. g. Carnitin-Shuttle in die Mitochondrien gepumpt werden. Dafür nötig ist u. a. ein Proteinkomplex, den man CPT1/2 nennt.

Dieser Proteinkomplex fungiert als Enzym, der L-Carnitin an Fettsäuren bindet und ihnen so den Weg ins Mitochondrien ermöglicht. Genau deshalb essen wir hoffentlich genug Carnitin. Denn das brauchen wir, damit der Fettstoffwechsel überhaupt normal läuft.

Der Fettstoffwechsel ist entscheidend

Jetzt ein großes Aber: Normalerweise ist Carnitin nicht der limitierende Faktor. In vielen verschiedenen Settings kann die Carnitinkonzentration aber zu niedrig sein (z. B. Veganismus, räusper) oder die CPT1/2-Aktivität so niedrig, dass ein Mehr an Carnitin gebraucht wird, um für den Defekt zu kompensieren.

Und genau das findet die Arbeit:

Unsere Daten deuten darauf hin, dass das eigentliche Problem möglicherweise nicht der niedrige L-Carnitinspiegel an sich ist, sondern dass ALS-Patienten/Modelle eine weniger aktive CPT1/2-Rezeptoraktivität haben.

Insgesamt deuten diese Studien darauf hin, dass eine gestörte β-Oxidation und vielleicht auch der Carnitin-Shuttle zur Degeneration der Motoneuronen bei ALS beitragen.

Heißt, das Nadelöhr für den gestörten Fettstoffwechsel in diesen Modellen der Neurodegeneration ist tatsächlich ein offenbar schwach arbeitendes CPT1/2, weshalb Mitochondrien weniger Energie über die Fettverbrennung umsetzen und die Lipide stattdessen anreichern, was bekanntermaßen toxisch ist!

Kann Extra-Carnitin oder ein verbesserter Fettstoffwechsel dann helfen? Die Arbeit zählt auf:

• Es sei bekannt, dass ALS-Patienten niedrigere L-Carnitin-Werte aufweisen als gesunde Menschen und dass ein niedrigerer L-Carnitin-Serumspiegel mit einem höheren Schweregrad der Krankheit einhergeht. Interessant.
• In einem Mausmodell der ALS wirkte L-Carnitin schützend, und in einer kleinen klinischen ALS-Studie wurden vielversprechende Endpunkte bei Patienten beobachtet, die mit Acetyl-L-Carnitin behandelt wurden.
• In einem anderen Modell für Neurodegeneration konnte gezeigt werden, dass eine fettreiche Ernährung die Symptome verschlimmert, doch vorsichtig, denn:
• verschiedene Studien haben jedoch gezeigt, dass eine fettreiche Ernährung mit gesteigerter Ketogenese den Verlust von Motoneuronen verhindern und die Symptome verzögern kann.

Halten wir also fest:

1. Offenbar kann Extra-Carnitin – als Ergänzungsmittel gegeben – die Defekte des Fettstoffwechsels in diesen Modellen zumindest teilweise abfedern. Auch am Menschen gibt es entsprechende Ergebnisse.
2. Eine fettreiche Ernährung verschlimmert die Symptome. Klar, wer kein Fett verbrennen kann, sollte es nicht zuführen.
3. Doch: Wer den Fettstoffwechsel aktiv trainiert – z. B. Fasten, z. B. Low carb, z. B. … – und als Folge die Ketogenese ankurbelt, kann offenbar auch sehr profitieren. Ergibt Sinn, nicht wahr?

Und genau hier haben wir ihn wieder. Den Ansatz, den auch Terry Wahl (Artikel in der SZ!) bei ihrer extrem erfolgreich behandelten MS-Erkrankung gewählt hat: Industrieschrott – Weißmehl usw. meiden – und damit zwangsläufig den Fettstoffwechsel trainieren. Im Mittelpunkt steht damit der Energiestoffwechsel über das Mitochondrium.

Wichtige Anmerkung: Das ist nicht begrenzt auf eine Low-carb-Ernährung. Jede Ernährungsform, die gesund macht, aktiviert den Fettstoffwechsel. Das ist, wie edubily-Leser wissen, nicht immer abhängig vom Kohlenhydratanteil der Nahrung. Richtig ist aber, dass hochverarbeitete Kohlenhydrate den Fettstoffwechsel gewiss unterdrücken.

Darum schützt L. rhamnosus

Doch Moment. Wieso kann dieser spezielle Bakterienstamm in diesem Modell hier über die Produktion spezieller Fettsäuren dafür sorgen, dass die mitochondriale Energiegewinnung wieder ordentlich läuft?

Offenbar produziert das Bakterium Fettsäuren, die eben nicht über das Carnitin-Shuttle in die Mitochondrien gelangen. Das gilt in der Regel für kurzkettige oder mittelkettige Fettsäuren … oder eben Fettsäuren, die Forscher noch gar nicht kennen oder in diesem Experiment nicht ordentlich identifizieren konnten.

Drum macht die Arbeit diesbezüglich leider auch keine brauchbare Angabe. Sie teilen nur mit:

Wir glauben, dass die von HA-114 gelieferten Fettsäuren über einen unabhängigen, nicht-traditionellen Weg in die Mitochondrien gelangen. Auf diese Weise stellen sie das Gleichgewicht des gestörten Energiestoffwechsels bei ALS wieder her und führen zu einem Rückgang der Neurodegeneration.

Und das passiert wohlgemerkt aus dem Darm der Tiere heraus! Heißt, hier ist die s. g. Darm-Hirn- oder Darm-ZNS-Achse entscheidend. Doch das ist nichts Neues, denn Leser hier wissen freilich, dass Stoffe, die im Darm vom Mikrobiom produziert werden, zu sämtlichen Geweben gelangen.

Zusammengefasst sieht dies dann so aus (Anmerkungen von mir im Bild):

 

Abschließende Worte

Spannend. Sehr spannend. Wieder einmal läuft es über den Energiestoffwechsel. Den haben wir hier schon vor mehr als zehn Jahren als wesentliche Schnittstelle für Gesundheit (bzw. Krankheit) und Leistungsfähigkeit ausgemacht. Drum dreht sich seither vieles genau darum.

Auch in dieser Studie konnte gezeigt werden, dass ein Modell für Neurodegeneration aufgrund teils schwerer genetischer Störungen sich dadurch kennzeichnet, dass ein Defekt beim Transport von Fettsäuren über das bekannte Carnitin-Shuttle vorzuliegen scheint.

Die Störung wird in diesem Modell durch ein Probiotikum kompensiert, das offenbar gewisse Fettsäuren produziert, die unabhängig vom Carnitin-Shuttle ins Mitochondrium gelangen und die Energieproduktion steigern.

Dies wird aber sicher nicht für alle neurodegenerativen Erkrankungen gelten. Wichtig ist lediglich die Beobachtung, dass der Energiestoffwechsel eine zentrale Schnittstelle zu sein scheint. Und das geht, wieder einmal, vom Darm aus. Unfassbar.

Ach ja …

Wer sich abschließend noch fragt, wie es sein kann, dass ausgerechnet das Nervensystem von einem funktionierenden Fettstoffwechsel abhängig ist, obwohl man doch gelernt hat, dass das ZNS hauptsächlich Glukose als Energieträger nutzt: wir sind schon weiter.

Im Nervensystem spielen neuronale Helferzellen, Astrozyten, eine Hauptrolle. Sie „füttern“ und unterstützen Neuronen, also unsere Nervenzellen. Und nutzen hier freilich auch Fettsäuren als Energieträger, die z. B. weiter zu Ketonkörpern verarbeitet werden, die dann zu Neuronen als Energieträger geshuttlet werden. Spannend!

Wieder was gelernt. ;-)